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1、结构生物学,董宇辉 BSRF，IHEP，CAS,结构生物学的定义,顾名思义，结构生物学就是研究各种生物大分子（蛋白质、核酸、糖类等）的结构，结构与功能的关系，以及如何在生物体内发挥作用的学科。,结构的重要性,生物大分子的功能主要取决于其结构。 结构的异常会引起功能的改变，也是所谓“构像病”的原因。,疯牛病等构像病的罪魁祸首Prion,正常的Prion,致病的Prion,由于结构的变化， 导致了疯牛病、克 雅氏病（Creutzfeldt -Jacob Disease；CJD ）等传染性脑海绵 状病变（TSE）。,分子生物学： 现代生物学的主流方向,分子生物学是现代生物学中最重要的学科，几乎每年的
2、诺贝尔化学奖，生理学或医学奖都授予这方面的研究。 研究各种生物大分子的功能以及在生物体中的生物化学过程，是分子生物学最重要的任务。,结构在现代生物学里的中心地位,在分子生物学中，结构是非常重要的内容。 只有在获得相应分子的结构后才能深入地研究其功能和生化过程。,举例,酶蛋白：只有在了解了酶的活性中心的结构以及如何与底物的结合后，才能真正了解这种酶的作用机理； 对肌肉中的肌动蛋白和肌球蛋白的结构有了详细的了解，才能说明肌肉收缩和非肌肉细胞运动的机理。,Nobel in Structure,一共有11项诺贝尔奖授予生物分子结构方面的研究。 有结构解析方法研究，也有重要的生物分子结构和功能研究的工作
3、。,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962,Francis Harry Compton Crick,James Dewey Watson,Maurice Hugh Frederick Wilkins,“for their discoveries concerning the molecular structure of nucleic acids and its significance for information transfer in living material“,From http:/nobelprize.org/nobel_
4、prizes/,The Nobel Prize in Chemistry 1962,Max Ferdinand Perutz,John Cowdery Kendrew,“for their studies of the structures of globular proteins“,From http:/nobelprize.org/nobel_prizes/,The Nobel Prize in Chemistry 1964,Dorothy Crowfoot Hodgkin,“for her determinations by X-ray techniques of the structu
5、res of important biochemical substances“,From http:/nobelprize.org/nobel_prizes/,The Nobel Prize in Chemistry 1982,Aaron Klug,“for his development of crystallographic electron microscopy and his structural elucidation of biologically important nucleic acid-protein complexes“,From http:/nobelprize.or
6、g/nobel_prizes/,The Nobel Prize in Chemistry 1985,Herbert A. Hauptman,Jerome Karle,“for their outstanding achievements in the development of direct methods for the determination of crystal structures“,From http:/nobelprize.org/nobel_prizes/,The Nobel Prize in Chemistry 1988,“for the determination of
7、 the three-dimensional structure of a photosynthetic reaction centre“,Johann Deisenhofer,Robert Huber,Hartmut Michel,From http:/nobelprize.org/nobel_prizes/,The Nobel Prize in Chemistry 1997,Paul D. Boyer,John E. Walker,Jens C. Skou,“for their elucidation of the enzymatic mechanism underlying the sy
8、nthesis of adenosine triphosphate (ATP)“,“for the first discovery of an ion-transporting enzyme, Na+, K+ -ATPase“,From http:/nobelprize.org/nobel_prizes/,The Nobel Prize in Chemistry 2002,John B. Fenn,Koichi Tanaka,Kurt Wthrich,“for the development of methods for identification and structure analyse
9、s of biological macromolecules“,“for their development of soft desorption ionisation methods for mass spectrometric analyses of biological macromolecules“,“for his development of nuclear magnetic resonance spectroscopy for determining the three-dimensional structure of biological macromolecules in s
10、olution“,From http:/nobelprize.org/nobel_prizes/,The Nobel Prize in Chemistry 2003,Peter Agre,Roderick MacKinnon,“for discoveries concerning channels in cell membranes“,“for the discovery of water channels“,“for structural and mechanistic studies of ion channels“,From http:/nobelprize.org/nobel_priz
11、es/,The Nobel Prize in Chemistry 2006,“for his studies of the molecular basis of eukaryotic transcription “,From http:/nobelprize.org/nobel_prizes/,The Nobel Prize in Chemistry 2009,“for studies of the structure and function of the ribosome“,Venkatraman Ramakrishnan,Thomas A. Steitz,Ada E. Yonath,Fr
12、om http:/nobelprize.org/nobel_prizes/,内螺旋,外螺旋,选择筛,钾离子通道的三维结构图,2003年诺贝尔化学奖,钾离子透过细胞膜的输运行为，对体内或是大脑中神经信号的传导至关重要。然而离子通道的选择性透过行为却困扰了生物学家许多年。,钾离子通道的离子导通机理,通过钾离子通道的三维结构，解释了它对离子的选择性透过机理。（1）“多离子透过”的过程：原先通道里有三个钾离子被束缚在里面，只有体积合适的钾离子才能通过撞击，将另一个钾离子从相反方向弹出，而体积较小的纳离子不行。,（2）通道内氨基酸残基的结构，模拟了钾离子在溶液中的水合状态。只有水合的钾离子能够在通道内犹
13、如在水溶液内一样自由地运动。,钾离子通道,Rod MacKinnon, Rockefeller University,Potassium ion (center red ball) in the K+ Channel at 3.2 resolution. Preferential flow of K+ ions constitutes the electrical current in nerve cells.,Science 280, 69-77 (1998) Cell 95, 649-655 (1998) Science 289, 123-127 (2000) Nature 414, 37
14、-42 (2001) Nature 414, 43-48 (2001) Nature 415, 287-294 (2002) Cell 111, 967-965 (2002) Nature 423, 3341 (2003),结构生物学进展： Road to structures without crystals,董宇辉 BSRF，IHEP，CAS,Outline,同步辐射（Synchrotron Radiation） 小角散射（Small Angle X-ray Scattering） 自由电子激光（Free Electron Laser）,同步辐射 Synchrotron Radiation
15、,Let there be light: and there was light. - Genesis,http:/www.pdb.org/pdb/statistics/holdings.do，2012年10月2日,99.2%,各种生物基因组和功能基因组数据,基因克隆,蛋白制备,结构测定,结构测定,样品制备,蛋白结构,蛋白质结构测定的流程,获得生物大分子结构的主要技术,核磁共振方法：分辨率与灵敏度不够，不能确定分子量很大的结构，要求样品浓度极高，测定效率低下（几个星期甚至几个月的数据收集时间）。 晶体学方法：对样品要求过高，高质量晶体的获得困难。,How to obtain structure
16、s by protein crystallography?,Expression/purification,crystallization,X-ray diffraction,phasing,Model building,Refined structure,蛋白质晶体,衍射能力很弱：大部分原子为C、N、O、S； 晶体质量差，晶胞大； 相位问题解决困难。,理想的光源必须具有以下特点： 高亮度：衍射能力很弱也可以得到好的数据； 准直性好：质量差、晶胞大的晶体也可以进 行实验； 能量可调：多波长反常散射解决相位问题。 同步辐射正好提供了适合的光源。,什么是同步辐射？,接近光速运动的电子或正电子在改变运动方向时放出的电磁辐射，因为是在同步加速器上发现的，所以称为同步辐射。 这种辐射强度高、覆盖的频谱范围广，可以任意选择所需要的波长且连续可调，因此成为一种科学研究的新光源。,同步辐射装置示意图,Booster,储存环,部分图片来自SSRL,三种发光元件,弯转磁铁,扭摆器(Wiggle
