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1、卓乐定针剂早期使用可以 快速控制激越和精神病性症状,江开达 上海市精神卫生中心,纲要,早期起效 vs 延迟起效 早期起效的意义 早期起效疗效更佳 早期起效患者功能改善更佳 早期起效药物经济学更好 齐拉西酮早期起效研究,抗精神病药延迟起效,2004年APA指出：判断患者是否对药物有效需要在使用2-4w之后 延迟起效（Delay onset） 抗精神病药在使用2-3w后才会起效 1970s引入这个概念，并成为教科书内容 早期作用是由于激越，兴奋和不合作这些行为改变造成，而不是抗精神病作用 延迟起效的理由 抗精神病药主要为D2受体阻滞剂 口服药达到稳态血药浓度需要数天 因此发挥抗精神病药需要数周 药
2、物完全发挥效能与起效是否是同一概念？ 发挥全部效能需要到达稳态血药浓度 药物起效是否需要达稳态血药浓度呢？,抗精神病药在体内发挥药理作用到底是什么样呢？,起效时间是学术焦点,抗精神病药在体内发挥作用的曲线如何？ 越来越多证据表明大多数抗精神病药早期起效 早期起效和晚期起效一直是学术争论的焦点 在Pubmed中，以“schizophrenia”和“early onset”为关键词检索 虽然有很多不相干研究，但仍可看出趋势 2000年以后研究开始增多，特别是在2007年以后每年可达50篇以上,延迟起效 or 早期起效？,延迟起效假说：待药物达到稳态血药浓度后才会发生作用，大概延迟2-3w 早期起效
3、假说：当药物达到最低有效血药浓度时即可有抗精神病作用（前几天），其后会持续累积，直至达到平台期。没有明显的延迟起效作用，相反，患者会在前几周达到很大的改善,Am J Psychiatry 2005;162:939946,延迟起效是真的吗？,研究目的：通过Meta分析探究药物延迟起效假说 研究方法： 在medline(1996-2001)，cumulative index(1982-2001), embase(1980-2001), review multifile database 以“精神分裂症”“神经阻滞剂”“氯丙嗪”“氟哌啶醇”“利培酮”“奥氮平”为关键词检索 研究时长至少4w 研究结果
4、 选择1976-2001年42项双盲研究 共入选7450名患者，治疗期从4w到28w 1w：评分降低13.8% 2w：评分降低8.1% 3w：评分降低4.2% 4w：评分降低4.7% 研究结果拒绝延迟起效假说,Am J Psychiatry 2005;162:939946,急性期疗效主要由前2周决定,第一周、第二周下降分别多于第三周及第四周 前2周下降之和多于后2周之和 PANSS/BPRS总分和精神病症状（除行为改变因素）得出相同结论,总分 （除安慰剂效应）,精神病症状 （除安慰剂效应）,Am J Psychiatry 2005;162:939946,维持期疗效基本上由前4w决定,Meta分
5、析研究中进行1年亚组分析 4w获得的症状改善明显高于全年剩余时间 68%BPRS总分减分和70%阳性症状减分均在前4w内完成,BPRS总分,核心精神症状,J Psychiatry Neurosci 2006;31(2),病情改善第一周起左右最大，快速起效，争取更多时间缓解病情,9,纲要,早期起效 vs 延迟起效 早期起效的意义 早期起效疗效更佳 早期起效患者功能改善更佳 早期起效药物经济学更好 齐拉西酮早期起效数据,快速起效者急性期治疗结局好,研究目的：建立早期起效预测短期结局模型 研究方法： 给予123例受试者合适剂量利培酮治疗 有效：2w末PANSS总分减少20%以上 研究结果：2w内起效
6、/无效可预测第4w和第6w治疗结局,J Clin Psychopharmacol 2006;26:554559,3d甚至更早期起效者急性期疗效好,FGA 早期主观有效预测急性期临床结局 - 2.5h，24h，48h预测2w，4w 早期主观性有效及早期改善可预示短期治疗结局 - 24h或48h可预测7d，14d，21d,研究目的：检测3d是否能够预测6w治疗结局 研究方法：12w，阳性药物（Olan），安慰剂对照 研究结果：3d（起效：与安慰剂有差异）起效者6w疗效好,Prog, neuro-psychopharmacol&Biol Psychiat. 1990, Vol.14:921-928
7、Prog, neuro-psychopharmacol&Biol Psychiat. 1985, Vol.9:585-588 European Neuropsychopharmacology(2013) 23, 10431050,早期起效，功能更佳,研究目的： 早期起效是否能预测功能改善 研究方法： 随机，双盲研究 Zip vs Olan（n=99） 研究结果： 2w早期起效可预测功能改善,European Neuropsychopharmacology(2013) 23, 842851,早期起效，药物经济学更佳,研究目的：比较早期起效与未起效者药物经济学差异 研究方法：见右 研究结果： 早期
8、未起效者比起效者明显昂贵 ($9951 $3626 versus $7974 $1886; difference = $1977, P 0.001). 差异主要来自于非药物花费 ($9528 $3610 versus $7560 $1864; difference = $1969, P 0.001), 早期起效和未起效者在药物花费差异不大 ($422 $86 versus $414 $100;difference = $8, P = 0.278).,ClinicoEconomics and Outcomes Research 2011:3 7987,纲要,早期起效 vs 延迟起效 早期起效的意
9、义 早期起效疗效更佳 早期起效患者功能改善更佳 早期起效药物经济学更好 齐拉西酮早期起效数据,不同剂型，不同药物起效时间不同,口服药物大约1w起效 喹硫平： 有效定义：BPRS阳性症状减少15-30% 1w与安慰剂有明显差异 阿立哌唑： 有效定义：PANSS总分/阳性症状与安慰剂相比有统计学差异 1w与安慰剂有明显差异 齐拉西酮： 有效定义：BPRS总分和BPRS核心精神病症状与安慰剂相比有统计学差异 1w后与安慰剂有明显差异 速效针剂24h起效 Hal IM、Olan IM在24h内所有症状改善明显 Hal IM、Olan IM核心精神病性症状在24h即明显改善 精神病核心症状的改善独立于非
10、特异行为的改善,J Psychiatry Neurosci 2006;31(2),经过推算，体现精神病的核心症状有幻觉、异常思维内容和概念紊乱 起效定义：与安慰剂比较有明显差异 2h或24hHal针剂或Olan针剂改善精神病症状明显好于安慰剂早期起效 早期精神病核心症状改善不是继发于非特性行为(兴奋激越）（P0.0001) 2h兴奋激越改变不能预测24h精神病症状改善(P=0.11)，相反，2h精神症状可预测24h精神病症状改善（P0.0001),Am J Psychiatry 2005;162:939946,针剂达峰时间越短，起效越快,用药后时间(小时),齐拉西酮平均血浆浓度(ng/mL),
11、80mg BID PO,20mg IM,10mg IM,SGAs Oral半衰期较注射针剂长,口服药物需经多个环节后入血，针剂直接入血,口服药物经肠道吸收，肝肠循环入肝，进入下腔静脉后入肺循环，再进入体循环入脑，达峰时间较长 注射针剂直接入血，省去首过效应及肺循环的环节，直接达体循环，起到快速起效的作用,齐拉西酮针剂15-30min快速控制激越,19,有效-BARS评分降低2分 首剂2h后有效率：34.2%(2mg) VS 90.2%(10mg)，P0.05 29.6%(2mg) VS 57.1%(10mg)，P0.05 BARS 1分：2.2%(2mg) VS 3.8%(20mg),30mi
12、n,Daniel DG, et al. Psychopharmacology (Berl). 2001;155:128-134,15min,齐拉西酮肌肉注射2mg组n=54,齐拉西酮肌肉注射10mg组n=63,*,20,齐拉西酮针剂4h快速改善精神病性症状,20,研究目的：齐拉西酮针剂是否能早期起效 研究方法： - 齐拉西酮 20mg 肌注关键研究的事后分析 研究结果： - 4h，24h与2mg Zip IM相比有统计学差异，表明早期起效 - 4h，24h即可显著改善核心精神病症状 - 与PANSS-EC调整后，早期精神病性症状的改善独立于PANSS-EC（P=0.046）,Ofer Agid
13、 , et al. Schizophrenia Research 102 (2008) 241248,早期精神病性症状包括概念紊乱，幻觉，异常思维内容,3d齐拉西酮针剂治疗显著改善患者精神病性症状,LS: Least Squares最小二乘值,齐拉西酮组,氟哌啶醇组,时间(小时),21,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00723606,BPRS总分相对基线评分变化 的LS均值,BPRS总分相对基线评分变化 的LS均值,同一成分不同剂型SGA药物序贯治疗的获益,精神分裂症防治指南：根据既往用药情况使用原有效药物 针剂可有效可预测同一成分口服药的疗效 针剂的耐受
14、性可预测同一成分口服药的耐受性 精神分裂症防治指南：建议单一用药，在使用有效药物达治疗剂量仍无效者，酌情加量或考虑换用另一化学结构的非典型药物 同一成分序贯，病情平稳，不会造成疾病的波动，复发 同一成分的序贯，可节省新药物口服滴定的时间，加快口服起效时间 同一成分序贯，方法简单，易于操作 患者对针剂使用的良好体验，利于增加同一成分口服药物的依从性,22,舒良, 主编. 北京大学医学出版社. 2007.,经胶囊序贯，2w内症状改善明显，特别是前3天症状控制更显著,针剂,口服,BPRS总分平均值 (LOCF),研究天数,* P0.01 vs 氟哌啶醇 LOCF: Last observation
15、carried forward末次观察值结转法,1-3天,*,齐拉西酮(n=429) 氟哌啶醇(n=138),23,Brook S, et al. Psychopharmacology (Berl). 2005;178(4):514-23.,2w内患者平均BPRS总分减分率在20%左右，早期起效,多中心、随机、平行、开放、灵活剂量、评分者盲、为期6周研究 精神分裂症、分裂情感障碍急性恶化患者 Zip: 10-40mg/1d(IM)，40-80mg Bid(Oral); Hal：2.5-10mg/1d(IM)；5-20mg/1d(Oral),24,前3天病情改善明显多于其他时间段，带来更好预后,
16、意大利一项为期8周，多中心，开放，单臂研究 入组为因精神症状加重而需住院的患者，PANSS 80,CGI-S 4,需注射针剂快速控制 针剂起始剂量为10/20mg，最大剂量为40mg/d，最多使用三天；口服起始40mgBid，之后80-160mg/d；,24,各时间点与基线相比，P 0.0001,Mautone A et al. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 173178,前3天起效，针剂争取到更多时间缓解病情，同一成分序贯，省却再滴定时间，保持病情平稳,25,总结,抗精神病药快速起效 抗精神病药前2周疗效影响急性期治疗结局，特别是第1周 抗精神病药前4周疗效影响维持期治疗结局 不同剂型，不同药物起效时间不同 齐拉西酮针剂24h内快速起效，显著控制激越和精神病性症状 同一成分平稳序贯，症状改善更佳,Thanks ！,
