论道NSCLC患者的全程管理

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1、EGFR-TKI药物在晚期NSCLC全程化 治疗和管理 晚期NSCLC的驱动基因分布 伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长 012345 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Log-rank p0.001 无靶向治疗 n=318 无驱动基因 n=360 靶向治疗 n=260 年 生存率 无靶向治 疗 2.38 年 无驱动基 因 2.08 年 靶向治疗3.49 年 腺癌 ALK HER2 BRAF PIK3CA AKT1 MAP2K1 NRAS ROS1 RET EGFR KRAS 未知 鳞癌 EGFRvlll PI3KCA EGFR DDR2

2、FGFR1Amp 未知 处危险 患者数 无靶向治疗318205110644320 靶向治疗260225143723623 无驱动基因360250122593623 Li T, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049. Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006. Trial N （EGFR m+ ） EGFRM+ORR（%）PFS（月）HR PFS Icotinib CONVINCE29619缺失 / L858R +其他64.8VS33.811.2VS7.90.67 IRESSAIPASS2611

3、9缺失 / L858R +其他（ 8） 71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48 First-SIGNAL4219缺失 / L858R84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61 WJTOG 340517219缺失 / L858R62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49 NEJGSG00222419缺失 / L858R +其他（ 6） 73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30 TarcevaOPTIMAL15419缺失 / L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16 EURTAC17319缺失 / L858R58 vs 15 9.7

4、vs 5.20.37 ENSURE21019缺失 / L858R62 vs3411 vs 5.6 0.34 AfatinibLUX-LUNG 330819缺失 / L858R +其他（ 11） 61 vs 2211.1 vs 6.90.58 LUX-LUNG 636419缺失 / L858R +其他66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28 Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al., ESMO

5、2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 2013 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041 到今天，已有十项随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位 CONVINCE研究的成功发表 为EGFR-TKI一线突变治疗画上圆满句号 一项III期非盲随机对照研究(CONVINCE,) lNCT01719536，中国18个研究中心 首要终点：PFS（RECIST 1.1，独立评审） 次要终点：ORR、DCR、OS、QoL、安

6、全性与耐受性 分层因素：突变类型、PS评分、吸烟状态、疾病分期 分层因素：EGFR突变型(Del19/L858R)，ECOG PS(0-1/2)，吸烟状况(不吸烟/吸烟)，疾病分期(IIIB/IV) IIIB/IV期肺腺癌 EGFR19/21突变 凯美纳 125mg tid N=148 顺铂75mg/m2 + 培美曲塞500mg/m2 iv q21d 4周期 N=137 维持培美曲 塞 500mg/m2 d1 直至疾病进 展 主要终点：PFS 次要终点：ORR 、DCR、OS、 QoL、安全性及 耐受性 R1：1 CONVINCE研究证实： TKI在突变患者中不仅优于化疗同时优于化疗+维持 0

7、200400600800 PFS Logrank P=0.0082 凯美纳 (n=148) 时间 (天) 化疗 (n=137) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 PFS NCT01719536，中国18个研究中心 11.2m 7.9m n 事件 n (%) 中位值 (月) 95% CI 仅接受化疗*21 17 （81） 11.70 7.29 22.87 仅接受EGFR TKI 33 22 （67） 20.67 16.62 28.32 接受化疗和 EGFR TKI 94 50 （53） 30.3925.99NR Zhou et al., ASCO 2012, abstr 7520

8、. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0510152025303540 时间 （月） OS 的概率 接受化疗和EGFR TKI 的患者 vs 仅接受化疗的患者 p=0.0001 仅接受EGFR TKI的患者 vs 仅接受化疗的患者 p=0.057 Log-rank p value 0.0001 OPTIMAL告诉我们: EGFR突变阳性的患者在整个治 疗过程中不能错失TKI的治疗机会 临床上不应让任何一 个可能的EGFR突变阳 性患者错失TKI的治 疗。 各国指南都推荐EGFR-TKI作为 一线EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC首选 EGFR敏感突变/ALK融合的 检测应在患者诊断

9、为晚期 NSCLC时立即进行 推荐EGFR-TKI用于EGFR 敏感突变患者一线治疗 推荐EGFR-TKI用于EGFR 敏感突变患者一线治疗 推荐EGFR-TKI用于EGFR 敏感突变患者一线治疗 推荐EGFR-TKI用于EGFR 敏感突变患者一线治疗 所有腺癌患者及鳞癌优势人群* 均建议进行EGFR检测 推荐晚期肺腺癌及腺鳞混合型 患者都进行EGFR检测 非鳞癌晚期NSCLC患者 都应进行EGFR检测 鳞癌优势人群指不吸烟或小标本或腺鳞混合型组织 1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2016.V1. 2. NSCLC NCCN Clinic

10、al Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 5. 2017. 3. Leighl NB, et al. J Clin Oncol 2014; 32:3673-3679. 4. Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Supple 5):v1-7. NCCN指南推荐靶向药物治疗特定靶点变异患者 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer versio

11、n8.2017. EGFRALK MET, RET, HER2 ROS1BRAF V600E CSCO指南中对EGFR突变患者一线治疗推荐 针对突变的不同位点，疗效如何呢？ 特定EGFR突变及临床特征对EGFR TKI vs 化疗治 疗EGFR突变肺癌结局的影响：一项Meta分析 Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965. 临床试验 HR 95% CI HR 95% CI 19外显子缺失 21 外显子突变 ENSURE 0.20 0.12-0.33 0.54 0.32-0.91 EURTAC 0.27 0.17-0.43 0.53

12、 0.29-0.97 LUX-Lung3 0.28 0.18-0.44 0.73 0.46-1.16 LUX-Lung6 0.20 0.13-0.32 0.32 0.19-0.54 NEJ002 0.24 0.15-0.38 0.33 0.20-0.54 OPTIMAL 0.13 0.07-0.24 0.26 0.14-0.48 WJTOG 3405 0.42 0.26-0.66 0.69 0.44-1.07 总计 0.24 0.20-0.29 0.48 0.39-0.58 （ p0.001） （ p0.001） 0.010.1110 有利于EGFR TKI有利于化疗 0.010.1110 有

13、利于EGFR TKI有利于化疗 与化疗相比，EGFR TKI治疗19外显子缺失患者的生存获益较21外显子突变 增加50%（P0.001） EGFR TKI治疗19外显子缺失患者的PFS获益 显著优于21外显子突变 Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965. CONVINCE研究亚组分析也显示： 19缺失患者的PFS获益优于21突变 张树才教授牵头 埃克替尼250mg治疗EGFR21外显子敏感突变的NSCLC 的随机、开放、前瞻性、多中心临床研究 INCREASE 研究 u 初治的IIIB/IV期NSCLC u EGFR外显子21

14、L8518R 突变/19缺失 u 年龄 18-75岁 u 预期生存 12周 u ECOG 0-2分 u 有可测量病灶 Exon 21 L858R Exon 19 DEL 试验组（加量组）：埃克替尼， 250mg,tid,N=80 对照组（常规剂量组）：埃克替尼， 125mg,tid,N=80 常规剂量组：埃克替尼，125mg,tid,N=80 NCT02404675 凯美纳后续研究-21外显子突变加量研究 主要目的：无进展生存期(PFS) 次要目的：客观有效率(ORR)、疾病控制率 (DCR)、 总生存期(OS) 生活质量改善情况、疾病相关症状缓解情况、安全性和耐受性。 探索研究：外周血进行相

15、关基因检测，动态观察变化，探讨EGFRTKI耐药机制。 TKI药物如何选择治疗顺序？ AURA3 研究一代TKI耐药后用三代TKI 根据种族随机对患者进行分层(亚裔/非亚裔) RECISTv1.1 评估每6周直至进展;患者经历足够长的临床获益后可以接受超过 RECISTv1.1 定义的进展的研究治疗 221例进展或死亡事件， 该研究将具有80的power来推翻两个治疗组之间PFS的持续时间没有显着差异的零假设, 假设双 侧5显著性治疗效果，HR为0.67 Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03. 入组标组标 准 18 岁 (20 岁 日本) 局部晚期或转移性NSCLC 一线EGFR-TKI 治疗后进展 书面证实 EGFR突变 并且