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1、 毒物和毒效应毒物和毒效应 剂量和剂量剂量和剂量- -反应关系反应关系 结构结构- -活性关系活性关系（与第五章第一节重复与第五章第一节重复） 时间时间- -反应关系反应关系 选择性毒性、靶器官和高危人群选择性毒性、靶器官和高危人群 生物标志生物标志 毒理学研究方法毒理学研究方法（与第一章第三节重复与第一章第三节重复） 毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值 第二章第二章 毒理学基本概念毒理学基本概念 第一节第一节 毒物和毒效应毒物和毒效应 外源化学物和毒性外源化学物和毒性 损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用 毒效应谱毒效应谱 毒作用分类毒作用分类 一、外源化学物和毒性一、外源化学物和毒性
2、 1.1.外源化学物外源化学物 ( (xenobioticsxenobiotics) ) 是指存在于生物机体外（即人类生活外界环境中），是指存在于生物机体外（即人类生活外界环境中）， 可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用 的化学物质的化学物质。 内源性化学物内源性化学物（endobioticsendobiotics; endogenous substance; endogenous substance） ） 是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成 的中间产物或终产物。 如：NHNH 3 3 、胺类、激素、胆色素、神经递质、
3、胺类、激素、胆色素、神经递质、ROSROS等。等。 2.2.毒性（毒性（toxicitytoxicity） 是指化学物质造成生物机体损害的是指化学物质造成生物机体损害的固有能力固有能力。 （毒性是物质的一种内在的不变的生物学特性，取决（毒性是物质的一种内在的不变的生物学特性，取决 于物质的化学结构，例如：于物质的化学结构，例如：O O 2 2 与与O O3 3 ； ；H H 2 2 O O与与H H 2 2O O2 2 ） 表示方法：表示方法： 用造成生物机体损害的剂量（用造成生物机体损害的剂量（DoseDose）来表示。其造成）来表示。其造成 机体同样损害所需的剂量越小，毒性越大。机体同样损
4、害所需的剂量越小，毒性越大。 毒性大小（如急性毒性大小用毒性大小（如急性毒性大小用LDLD50 50值表示） 值表示） 毒性分级毒性分级 毒性类别毒性类别 毒效应毒效应（toxic effecttoxic effect) ) 是指化学物在某种条件下引起生物机体健康是指化学物在某种条件下引起生物机体健康有害作用有害作用 的表现的表现（改变条件可影响毒效应）。（改变条件可影响毒效应）。 化学物质的急性毒性分级标准化学物质的急性毒性分级标准 （WHOWHO，19771977） 毒性 分级 大小鼠经口经口LD50 (mg/kg) 大小鼠吸入LC50 (ppm) 涂皮兔LD50 (mg/kg) 人口服可
5、能的 致死量（g） 极毒11050.06* 高毒1-5010-1005-444 中毒 51-500101-100045-35030 低毒 501-5000 1001-10000351-2180250-* 实际无毒50001000021801200 注：极毒注：极毒- -extremlyextremly toxic; toxic; 高毒高毒-highly toxic; -highly toxic; 中毒中毒-moderately toxic-moderately toxic 低毒低毒-slightly toxic; -slightly toxic; 实际无毒实际无毒-practically no
6、ntoxic-practically nontoxic 化学品急性毒性分级标准化学品急性毒性分级标准 （GHSGHS，20022002） 第第4 4级上限值级上限值 注：GHS-全球化学品分类及标签协调制度 （Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals ） 化学物质致畸强度分级标准化学物质致畸强度分级标准 致畸强度致畸指数备注 不致畸10 雌鼠LD50 致畸指数 = 最小致畸剂量 致畸10-100 强致畸100 化学物质毒性类别化学物质毒性类别 分类依据毒性类别 时间时间 急性毒性、亚急性毒性急性
7、毒性、亚急性毒性（短期重复毒性短期重复毒性） 亚慢性毒性、慢性毒性。亚慢性毒性、慢性毒性。 （速发性毒性或迟发性毒性）（速发性毒性或迟发性毒性） 部位部位 肝脏毒性、肾脏毒性、皮肤毒性、肝脏毒性、肾脏毒性、皮肤毒性、 心脏毒性、呼吸系统毒性、心脏毒性、呼吸系统毒性、 血液系毒性、神经系统毒性等。血液系毒性、神经系统毒性等。 3.3.毒物毒物（poisonpoison） 指在指在较低剂量情况下较低剂量情况下，能导致生物机体（包括人体、动，能导致生物机体（包括人体、动 物及其他生物体等）损害的物质。物及其他生物体等）损害的物质。 实际上，毒物的概念是相对的。实际上，毒物的概念是相对的。 外源有害物
8、分类：外源有害物分类： 工业毒物工业毒物 环境毒物（环境毒物（包括包括放射性物质放射性物质） 食品中有害物质（食品中有害物质（天然毒素、食品变质产生的毒素等天然毒素、食品变质产生的毒素等） 农用化学品农用化学品（化肥、农药、植物生长调节剂等）（化肥、农药、植物生长调节剂等） 嗜好品（嗜好品（卷烟、酒类、槟榔卷烟、酒类、槟榔） ） 家用化学品（家用化学品（化妆品、消毒剂、室内涂料等化妆品、消毒剂、室内涂料等） ） 医用药物医用药物 生物毒素生物毒素 军事毒物等军事毒物等 健康相关产品: （health-related products） 是指能与人类机体接触并能对机体产生生物 学效应的市场产品包
9、括化学性、物理性和生物性 产品。 From: Toxicologyby Curtis D.Klaassen（2001） 毒物的分类毒物的分类 二、损害作用与非损害作用 损害作用 (adverse effect) 非损害作用 (non-adverse effect) 1.1.损害作用损害作用 ( (adverse effectadverse effect) ) 是指影响了生物机体行为与生化改变、功能紊乱或病是指影响了生物机体行为与生化改变、功能紊乱或病 理损害，或降低了生物机体对外界环境因素的反应能力。理损害，或降低了生物机体对外界环境因素的反应能力。 如：镉引起的痛痛病。如：镉引起的痛痛病。
10、2.2.非损害作用非损害作用 （non-adverse effectnon-adverse effect） 是指化学物质引起机体发生的生物学改变在生物机体是指化学物质引起机体发生的生物学改变在生物机体 适应代偿能力适应代偿能力范围内范围内，机体对其他外界不利因素影响的易，机体对其他外界不利因素影响的易 感性没有变化。感性没有变化。 如：少量如：少量HCNHCN进入机体，机体可通过增加呼吸速率而满进入机体，机体可通过增加呼吸速率而满 足机体生理需要。足机体生理需要。 损害作用与非损害作用的判别要点损害作用与非损害作用的判别要点 观察指标观察指标非非损害作用损害作用损害作用损害作用 生物化学指标改
11、变生物化学指标改变暂时、可逆暂时、可逆永久、不可逆永久、不可逆 机体形态机体形态无改变无改变有改变有改变 生长发育、寿命生长发育、寿命无影响无影响有影响有影响 稳态能力稳态能力不降低不降低降低降低 功能容量与应急状态功能容量与应急状态无影响无影响有影响有影响 对对有害因素的易感性有害因素的易感性无变化无变化增加增加 三、毒效应谱 （spectrum of toxic effect） 毒效应谱是指毒效应谱是指外源化学物外源化学物进入机体后，从作用生物机进入机体后，从作用生物机 体大分子开始到显示出疾病的特殊临床症状和体征，机体体大分子开始到显示出疾病的特殊临床症状和体征，机体 所经历的一个从无到
12、有，从小到大，从量变到质变的所经历的一个从无到有，从小到大，从量变到质变的连续连续 损害发展过程损害发展过程。 剂量剂量 From: Toxicologyby Curtis D.Klaassen（2001） 有毒剂量谱有毒剂量谱 适用、耐受与抗性概念适用、耐受与抗性概念： 适用适用（adaptationadaptation）-是生物机体对环境条件改变是生物机体对环境条件改变 的一种调节性反应，这种反应不会超过正常稳态，也不会的一种调节性反应，这种反应不会超过正常稳态，也不会 出现不可逆的紊乱。出现不可逆的紊乱。 耐受耐受（tolarancetolarance）-是由于原先的暴露使机体对该是由于
13、原先的暴露使机体对该 化学物质毒作用反应性降低的状态。化学物质毒作用反应性降低的状态。机体适用是导致耐受机体适用是导致耐受 的基础。的基础。其耐受的主要机制：其耐受的主要机制： 机体处置化学物的能力增强，达到毒作用靶器官的机体处置化学物的能力增强，达到毒作用靶器官的 终毒物量减少（终毒物量减少（处置性耐受处置性耐受）；（如）；（如CCICCI 4 4 预处理肝脏）预处理肝脏） 机体组织器官对化学物的毒性反应降低（如机体组织器官对化学物的毒性反应降低（如CdCd）。）。 抗性抗性（resistanceresistance）是指一个）是指一个群体群体对外源化学物反应对外源化学物反应 的遗传学改变，
14、与未暴露群体相比有更多的个体对该外源的遗传学改变，与未暴露群体相比有更多的个体对该外源 化学物出现不易感性。（如吸烟群体）化学物出现不易感性。（如吸烟群体） 四、毒作用分类 毒作用类型有： 1. Immediate 1. Immediate versusversus delayed toxic effect delayed toxic effect 2. Local 2. Local versusversus systemic systemic toxic effecttoxic effect 3. Reversible 3. Reversible versusversus irreversi
15、ble effect irreversible effect 4. Hypersensitivity 4. Hypersensitivity（allergic reactionallergic reaction） 5. Idiosyncratic reaction 5. Idiosyncratic reaction 如：缺乏血清胆碱酯酶的个体，当给予常规治疗剂量的琥珀酸 胆碱时，可出现较长时间的肌肉松弛与呼吸暂停。 己烯雌酚 女儿患的阴道癌 母亲的子宫 以为基础来区分 琥珀酸胆碱 第二节第二节 剂量和剂量剂量和剂量- -反应关系反应关系 剂量和暴露特征 剂量-反应关系和量反应、质反应 量反应和
16、剂量-效应曲线 质反应和剂量-反应曲线 毒物兴奋效应 一、剂量和暴露特征 1.1.剂量（剂量（dosedose） 暴露剂量（暴露剂量（exposure doseexposure dose） 指个体或群体暴露外源化学物质的量；在动物试验中，指个体或群体暴露外源化学物质的量；在动物试验中， 动物的染毒剂量称动物的染毒剂量称给予剂量给予剂量（administered doseadministered dose）。）。 可分：潜在剂量（可分：潜在剂量（potential dosepotential dose）- -实际的接触量。实际的接触量。 应用剂量（应用剂量（applied doseapplied dose）- -
