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1、 疼痛的药物治疗 广东医学院疼痛学教研室 熊东林 疼痛治疗药物 n麻醉性镇痛药 n非麻醉性镇痛药 n抗抑郁、抗惊厥与神经安定药 n糖皮质激素类药物 n局部麻醉药 n其它 第一节 麻醉性镇痛药 n又称阿片类镇痛药，属于中枢镇痛药 n解除或减轻疼痛并改变病人对疼痛的情绪反 应 n剂量增大会产生镇静或嗜睡 n分类：阿片受体激动剂、阿片受体激动剂-拮 抗药、阿片受体拮抗药 n共同特点：1、具有镇痛效率，2、具有耐受 、成瘾、依赖和呼吸抑制等副作用 n主要用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的 急性疼痛，以及手术后疼痛和癌性疼痛。 一、吗啡 n通过激动体内阿片受体而产生强大的镇痛作 用 n提高痛阈，使病人对
2、伤害性刺激不在感到疼 痛 n对躯体和内脏疼痛均有效，对持续性的钝痛 效果优于间断性的锐痛 n疼痛出现前应用的效果较疼痛出现后应用更 佳 n镇痛同时作用于边缘系统的阿片受体，消除 疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应，甚至 产生欣快感 阿片受体的分布 一、吗啡 1.化学结构 2.体内过程 3.药理作用 中枢神经系统作用 平滑肌 心血管系统作用 4.临床应用 癌性疼痛 非癌性疼痛 5.不良反应 6.禁忌症 1、化学结构 是阿片中的主要生物碱，基本骨架： 氢化菲核 含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R） B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式 2、体内过程 n口服首过消除明显；皮下、
3、肌内注射吸收较 好。 n脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥 药理作用。 n血浆蛋白结合率低（约35%） n主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5- 3.5h n可通过胎盘，也可经乳汁分泌 3、药理作用 n中枢神经系统 n平滑肌 n心血管系统 中枢系统作用 n镇痛-激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区 的阿片受体有关。 n镇静、欣快感 n呼吸抑制-激动延脑呼吸中枢的2阿片受体所致 n镇咳 -激动延脑孤束核阿片受体有关 n缩瞳 -激动中脑盖前核阿片受体 n催吐 -兴奋延脑催吐化学感受区 n抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等 的浓度 n促进垂体后叶释
4、放抗利尿激素 n抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反 射，肌张力可增强 GnRHGnRH促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素,CRF,CRF促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子 ACTHACTH促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素,LH,LH黄体生成素黄体生成素,FSH,FSH卵泡刺激素卵泡刺激素 平滑肌 n止泻致便秘 q明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动 q回盲瓣及肛门括约肌张力提高； q消化液分泌减少； q中枢抑制，便意迟钝。 n使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞 痛(阿托品可拮抗) n提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。 n增加支气管平滑肌张力，诱发/加
5、重哮喘。 n对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。 心血管系统 q扩张阻力血管及容量血管 q机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体， 使中枢交感张力降低， 常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。 大剂量可致心率减慢、体位性低血压。 qMorphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌 ，减少梗死病灶，减少死亡心肌数（ K+激活） q抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张 ，引起颅内压增高。 4、临床应用 n急性痛治疗 u手术后疼痛 u心绞痛 u其它诊断明确的剧烈疼痛 n慢性痛治疗 u癌性疼痛 u慢性顽固性非癌性疼痛 n肌注后15-30分钟起效，45-90分钟产生最大 效果，镇痛作
6、用持续4-6小时 n剂型种类：普通片剂、胶囊、针剂、控释片 、高浓度口服液、栓剂等 n给药途径：皮肤、口腔、鼻、胃肠道、直肠 、静脉、肌肉、椎管内(鞘内及硬膜外腔给药 ) n对应措施：药物联用目的：增强吗啡镇痛 作用、减少副作用、较少吗啡用量及降低吗 啡耐受性 鞘内吗啡输注治疗慢性疼痛 鞘内药物输注治疗 n药物通过埋藏体内的电脑输 注泵输注至脊椎管内, 作用于 脊髓的作用位点 n导管位置: 放置于蛛网膜下腔 (subarachnoid space), 从脊柱经皮 下隧道连接至药泵 n药泵位置: 腹部 n用量小，相当于口服剂量 1/300，根据疼痛模式选择不 同的输注模式 鞘内药物输注系统的基础
7、: 阿片类药物, 例如吗啡通过鞘内药 物输注系统注入鞘内，直接与脊髓后 角的阿片类结合，产生类似内源性内 啡肽和脑啡肽的作用，抑制P物质的 释放，阻断疼痛信号的传递。 换算公式 ORAL : Parenteral : Epidural : Intrathecal 口服 : 胃肠外 : 硬膜外 : 鞘内 300 : 100 : 10 : 1 吗啡缓释片（美施康定） n美施康定：恒定释放，口服1小时起效，稳态 时血药浓度波动较小，无峰谷现象，作用持 续12小时左右 n注意事项：必须完整吞服，切勿嚼碎或掰开 服用，按时服药。 n使用药物无天花板效应，以完全止痛24小时 为准 n需增加剂量时，可酌情增
8、加25%-50%，逐步 调整至合适为止 吗啡治疗癌痛 世界卫生组织三阶梯疗法 全球麻醉药品使用情况 - 吗啡 美国医用吗啡消耗量占全球的的58.7%，而人口只占4.9%，中国约占世界20%的 人口，而2007年医用吗啡消耗量只占1.6%！ 三阶梯治疗方案 阶梯 方案 代表药物 轻度疼痛非阿片类+辅助药意施丁（消炎痛控释片） 中度疼痛弱阿片类+非阿片类+辅助药奇曼丁（曲马多缓释片） 重度疼痛强阿片类+非阿片类+辅助药美施康定 三阶梯方案的指导原则 n按阶梯给药 n口服给药： 在有可能的情况，口服是首选方法， 方便，经济，不易产生药物依赖。 n按时给药： 可保证疼痛的连续缓解。 n个体化给药：对麻
9、醉药品的敏感度个体差异很大， 对吗啡无极量限制。 n注意具体细节：目的是让患者获得最佳疗效 而副作用最小。 不 良 反 应 一般不良反应：是其主要作用的延伸 恶心，呕吐，眩晕； 嗜睡，偶见烦躁不安； 便秘； 排尿困难，尿潴留； 胆绞痛； 呼吸抑制，颅内压升高； 体位性低血压。 耐受性、成瘾性 q连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最 终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。 q戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震 颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。 q甚至造成社会危害。 q停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天 大部分症状消失。 耐受性、成瘾性 q耐受性、成瘾性与内源性阿
10、片肽生成与释放减少 有关（负反馈机制）。 q戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强 有关。可乐定拮抗 q脱瘾治疗： 脱毒（替代疗法）美沙酮 康复 回归社会 急性中毒： 用量过大引起。 q中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小 呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压 下降，紫绀、尿少、体温下降 q呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。 q抢救措施： 纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用 ，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。 对症治疗：给氧、人工呼吸、补液 禁忌症 q新生儿、婴儿； q禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫 的兴奋作用，延长产程。 q禁用于
11、支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用 和组胺释放使支气管收缩 q颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张) q肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不 应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。 二、其它阿片类药物 n羟考酮 n可待因 n芬太尼 二、羟考酮 n羟考酮：中效镇痛止咳药同时具有抗焦虑和精神放 松作用 n不良反应类似吗啡 n禁忌症：肾功能不全、甲状腺功能严重减退、前列 腺肥大和尿道狭窄者 n盐酸羟考酮控释片（奥施康定）：镇痛强度是吗啡 的2倍，生物利用度是吗啡的2-3倍 n重复给药未发现药物或产物蓄积现象 n根据病情调整剂量，1天或2天调整1次，按30%- 50%剂量递增 三、可待因 n镇
12、痛作用仅为吗啡的1/12, n有封对效应 n镇咳作用较强，是临床上常用的中枢性镇咳 药 n用于中等程度的疼痛，常与非体甾类抗炎药 联合使用加强镇痛作用 四、美沙酮 n受体激动药，镇痛作用与吗啡相似 n用于创伤性疼痛、癌性疼痛、外科手后疼痛 、慢性疼痛，其对神经病理性疼痛镇痛效果 优于吗啡， n可用阿片、吗啡及海洛因成瘾者的脱毒治疗 n副作用同吗啡 原来药物非胃肠给药口服等效剂量 吗啡10mg30mg非胃肠道：口服1：3 可待因130mg200mg非胃肠道：口服1：3 吗啡（口服）：可待因（口服）1：6.5 羟考酮10mg吗啡（口服）：羟考酮（口服）1：0.5 芬太尼 透皮贴剂 25ug/h芬太
13、尼透皮贴剂ug/h q72h 剂量口服吗 啡ug/d 剂量1/2 阿片类药物剂量换算表 五、芬太尼及其衍生物 q芬太尼 fentanyl q舒芬太尼 sufentanyl q阿芬太尼 alfentanyl q瑞芬太尼 remifentanyl 被誉为21世纪的阿片类药 芬太尼 q脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布（ 尤其肌肉、脂肪组织） q注药2090min后，Ct出现“第二较低峰值”，与 药物从周边室转移到血浆有关由胃壁、肺释 放入循环中。 q单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰 期较长4.2h。 q肝内转化为主，代谢产物无活性。 多瑞吉（芬太尼透皮贴剂） 用于治疗非癌痛 概况
14、n多瑞吉用于治疗慢性非癌痛适应症由卫生部及国家药监局于 May 31st, 2002批准. n经批准的个适应症： q骨关节痛 q慢性腰背痛 q带状疱疹后遗神经痛 q神经源性疼痛 q血管性神经痛 概况 - 慢性非癌痛的治疗 n非药物治疗 q理疗；心理治疗，神经阻滞，神经外科治疗 n药物治疗 q非阿片镇痛药 n非甾类，阿司匹林及扑热息痛 qCox1或CoxII镇痛药 q辅助用药 n抗抑郁剂，膜稳定剂 慢性非癌痛处理的目的 慢性非癌痛治疗的主要目的是 ： 缓解疼痛和改善功能状态 q功能状态包括身体状态、精神状态和家庭社会关系等。 q有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗，其中药物治 疗是重要的组成部分
15、。 药物治疗慢性疼痛基本原则 明确诊断、疼痛原因、性质、部位、影响因素。 评估疼痛强度，让病人和家属有权参与评估 尽可能长时间的采用无创（非介入）治疗。 常规按时给药，PRN给药仅为常规给药的补充 个体化用药原则。 考虑药物对疼痛、躯体症状、心理、社会、精神、文 化因 素的影响,配合使用辅助用药。 随时要注意疼痛发生的机制和再评估。 药物治疗 n世界卫生组织（World Health Organization）用于癌痛治疗的三阶梯镇 痛方法同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗。 WHO强调：慢性非癌痛治疗应采取药物 和非药物结合的综合治疗方法。 多瑞吉治疗慢性疼痛 n不论慢性非癌痛的病因如何，中、重度
16、疼痛都可以使 用而且只可以使用多瑞吉。 n多瑞吉治疗伤害性疼痛疗效确切，相当一部分神经源 疼痛病人使用多瑞吉症状也可得到明显缓解。 n因此，在其他非阿片类药物治疗方法无效时，则应首 先考虑使用多瑞吉 n慢性非癌性疼痛的病人使用多瑞吉可以明显改善功能 并减轻疼痛，同时极少出现成瘾现象，是国内最早批 准使用吗啡镇痛用慢性非癌痛。 舒芬太尼 q与芬太尼相比,镇痛作用强； q脂溶性是fentanyl的2倍，易透过血脑屏障 ，蛋白结合率高，但分布容积小。 qT1/2短，但镇痛强、作用时间长； 原因： *与阿片受体亲和力强； *代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性 (相当与芬太尼)。 阿芬太尼 q“超短效镇痛药” q与芬太尼相比：脂溶性低，蛋白结合率高 ，分布容积1/4，T1/2=1/31/2。 q脂溶性低，但起效快原因：pKa6.8低于生 理PH，在PH7.4时，85呈
