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1、 疼痛的药物治疗 广东医学院疼痛学教研室 熊东林 疼痛治疗药物 n麻醉性镇痛药 n非麻醉性镇痛药 n抗抑郁、抗惊厥与神经安定药 n糖皮质激素类药物 n局部麻醉药 n其它 第一节 麻醉性镇痛药 n又称阿片类镇痛药,属于中枢镇痛药 n解除或减轻疼痛并改变病人对疼痛的情绪反 应 n剂量增大会产生镇静或嗜睡 n分类:阿片受体激动剂、阿片受体激动剂-拮 抗药、阿片受体拮抗药 n共同特点:1、具有镇痛效率,2、具有耐受 、成瘾、依赖和呼吸抑制等副作用 n主要用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的 急性疼痛,以及手术后疼痛和癌性疼痛。 一、吗啡 n通过激动体内阿片受体而产生强大的镇痛作 用 n提高痛阈,使病人对
2、伤害性刺激不在感到疼 痛 n对躯体和内脏疼痛均有效,对持续性的钝痛 效果优于间断性的锐痛 n疼痛出现前应用的效果较疼痛出现后应用更 佳 n镇痛同时作用于边缘系统的阿片受体,消除 疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应,甚至 产生欣快感 阿片受体的分布 一、吗啡 1.化学结构 2.体内过程 3.药理作用 中枢神经系统作用 平滑肌 心血管系统作用 4.临床应用 癌性疼痛 非癌性疼痛 5.不良反应 6.禁忌症 1、化学结构 是阿片中的主要生物碱,基本骨架: 氢化菲核 含5个手性中心(5R,6S,9R,13S和14R) B/C环呈顺式,C/D环呈反式,C/E环呈顺式 2、体内过程 n口服首过消除明显;皮下、
3、肌内注射吸收较 好。 n脂溶性低,少量通过血脑屏障,但足以发挥 药理作用。 n血浆蛋白结合率低(约35%) n主要在肝脏代谢,大部分自肾排出T1/2=2.5- 3.5h n可通过胎盘,也可经乳汁分泌 3、药理作用 n中枢神经系统 n平滑肌 n心血管系统 中枢系统作用 n镇痛-激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区 的阿片受体有关。 n镇静、欣快感 n呼吸抑制-激动延脑呼吸中枢的2阿片受体所致 n镇咳 -激动延脑孤束核阿片受体有关 n缩瞳 -激动中脑盖前核阿片受体 n催吐 -兴奋延脑催吐化学感受区 n抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等 的浓度 n促进垂体后叶释
4、放抗利尿激素 n抑制脊髓多突触传导,但兴奋单突触传导,因而脊髓反 射,肌张力可增强 GnRHGnRH促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素,CRF,CRF促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子 ACTHACTH促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素,LH,LH黄体生成素黄体生成素,FSH,FSH卵泡刺激素卵泡刺激素 平滑肌 n止泻致便秘 q明显提高胃肠道平滑肌张力,抑制推进性蠕动 q回盲瓣及肛门括约肌张力提高; q消化液分泌减少; q中枢抑制,便意迟钝。 n使奥狄氏括约肌收缩,胆囊内压力升高,引起胆绞 痛(阿托品可拮抗) n提高膀胱括约肌张力,引起排尿困难。 n增加支气管平滑肌张力,诱发/加
5、重哮喘。 n对抗催产素对子宫的兴奋作用,延长产程。 心血管系统 q扩张阻力血管及容量血管 q机制:促进组胺释放;作用于孤束核阿片受体, 使中枢交感张力降低, 常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。 大剂量可致心率减慢、体位性低血压。 qMorphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌 ,减少梗死病灶,减少死亡心肌数( K+激活) q抑制呼吸,CO2潴留,可产生继发性脑血管扩张 ,引起颅内压增高。 4、临床应用 n急性痛治疗 u手术后疼痛 u心绞痛 u其它诊断明确的剧烈疼痛 n慢性痛治疗 u癌性疼痛 u慢性顽固性非癌性疼痛 n肌注后15-30分钟起效,45-90分钟产生最大 效果,镇痛作
6、用持续4-6小时 n剂型种类:普通片剂、胶囊、针剂、控释片 、高浓度口服液、栓剂等 n给药途径:皮肤、口腔、鼻、胃肠道、直肠 、静脉、肌肉、椎管内(鞘内及硬膜外腔给药 ) n对应措施:药物联用目的:增强吗啡镇痛 作用、减少副作用、较少吗啡用量及降低吗 啡耐受性 鞘内吗啡输注治疗慢性疼痛 鞘内药物输注治疗 n药物通过埋藏体内的电脑输 注泵输注至脊椎管内, 作用于 脊髓的作用位点 n导管位置: 放置于蛛网膜下腔 (subarachnoid space), 从脊柱经皮 下隧道连接至药泵 n药泵位置: 腹部 n用量小,相当于口服剂量 1/300,根据疼痛模式选择不 同的输注模式 鞘内药物输注系统的基础
7、: 阿片类药物, 例如吗啡通过鞘内药 物输注系统注入鞘内,直接与脊髓后 角的阿片类结合,产生类似内源性内 啡肽和脑啡肽的作用,抑制P物质的 释放,阻断疼痛信号的传递。 换算公式 ORAL : Parenteral : Epidural : Intrathecal 口服 : 胃肠外 : 硬膜外 : 鞘内 300 : 100 : 10 : 1 吗啡缓释片(美施康定) n美施康定:恒定释放,口服1小时起效,稳态 时血药浓度波动较小,无峰谷现象,作用持 续12小时左右 n注意事项:必须完整吞服,切勿嚼碎或掰开 服用,按时服药。 n使用药物无天花板效应,以完全止痛24小时 为准 n需增加剂量时,可酌情增
8、加25%-50%,逐步 调整至合适为止 吗啡治疗癌痛 世界卫生组织三阶梯疗法 全球麻醉药品使用情况 - 吗啡 美国医用吗啡消耗量占全球的的58.7%,而人口只占4.9%,中国约占世界20%的 人口,而2007年医用吗啡消耗量只占1.6%! 三阶梯治疗方案 阶梯 方案 代表药物 轻度疼痛非阿片类+辅助药意施丁(消炎痛控释片) 中度疼痛弱阿片类+非阿片类+辅助药奇曼丁(曲马多缓释片) 重度疼痛强阿片类+非阿片类+辅助药美施康定 三阶梯方案的指导原则 n按阶梯给药 n口服给药: 在有可能的情况,口服是首选方法, 方便,经济,不易产生药物依赖。 n按时给药: 可保证疼痛的连续缓解。 n个体化给药:对麻
9、醉药品的敏感度个体差异很大, 对吗啡无极量限制。 n注意具体细节:目的是让患者获得最佳疗效 而副作用最小。 不 良 反 应 一般不良反应:是其主要作用的延伸 恶心,呕吐,眩晕; 嗜睡,偶见烦躁不安; 便秘; 排尿困难,尿潴留; 胆绞痛; 呼吸抑制,颅内压升高; 体位性低血压。 耐受性、成瘾性 q连续应用吗啡可出现明显的耐受性(3-5天)最 终成瘾,一旦停药则出现戒断症状。 q戒断表现:兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震 颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。 q甚至造成社会危害。 q停药6-10h出现戒断症状,36-48h最严重,5天 大部分症状消失。 耐受性、成瘾性 q耐受性、成瘾性与内源性阿
10、片肽生成与释放减少 有关(负反馈机制)。 q戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强 有关。可乐定拮抗 q脱瘾治疗: 脱毒(替代疗法)美沙酮 康复 回归社会 急性中毒: 用量过大引起。 q中毒症状:昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小 呈针尖样(两侧对称,严重缺氧时扩大);血压 下降,紫绀、尿少、体温下降 q呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。 q抢救措施: 纳洛酮(0.4-0.8mg)可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用 ,如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。 对症治疗:给氧、人工呼吸、补液 禁忌症 q新生儿、婴儿; q禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫 的兴奋作用,延长产程。 q禁用于
11、支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用 和组胺释放使支气管收缩 q颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张) q肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不 应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。 二、其它阿片类药物 n羟考酮 n可待因 n芬太尼 二、羟考酮 n羟考酮:中效镇痛止咳药同时具有抗焦虑和精神放 松作用 n不良反应类似吗啡 n禁忌症:肾功能不全、甲状腺功能严重减退、前列 腺肥大和尿道狭窄者 n盐酸羟考酮控释片(奥施康定):镇痛强度是吗啡 的2倍,生物利用度是吗啡的2-3倍 n重复给药未发现药物或产物蓄积现象 n根据病情调整剂量,1天或2天调整1次,按30%- 50%剂量递增 三、可待因 n镇
12、痛作用仅为吗啡的1/12, n有封对效应 n镇咳作用较强,是临床上常用的中枢性镇咳 药 n用于中等程度的疼痛,常与非体甾类抗炎药 联合使用加强镇痛作用 四、美沙酮 n受体激动药,镇痛作用与吗啡相似 n用于创伤性疼痛、癌性疼痛、外科手后疼痛 、慢性疼痛,其对神经病理性疼痛镇痛效果 优于吗啡, n可用阿片、吗啡及海洛因成瘾者的脱毒治疗 n副作用同吗啡 原来药物非胃肠给药口服等效剂量 吗啡10mg30mg非胃肠道:口服1:3 可待因130mg200mg非胃肠道:口服1:3 吗啡(口服):可待因(口服)1:6.5 羟考酮10mg吗啡(口服):羟考酮(口服)1:0.5 芬太尼 透皮贴剂 25ug/h芬太
13、尼透皮贴剂ug/h q72h 剂量口服吗 啡ug/d 剂量1/2 阿片类药物剂量换算表 五、芬太尼及其衍生物 q芬太尼 fentanyl q舒芬太尼 sufentanyl q阿芬太尼 alfentanyl q瑞芬太尼 remifentanyl 被誉为21世纪的阿片类药 芬太尼 q脂溶性高,易通过血脑屏障,然后进行再分布( 尤其肌肉、脂肪组织) q注药2090min后,Ct出现“第二较低峰值”,与 药物从周边室转移到血浆有关由胃壁、肺释 放入循环中。 q单次注射作用时间短暂(再分布),但消除半衰 期较长4.2h。 q肝内转化为主,代谢产物无活性。 多瑞吉(芬太尼透皮贴剂) 用于治疗非癌痛 概况
14、n多瑞吉用于治疗慢性非癌痛适应症由卫生部及国家药监局于 May 31st, 2002批准. n经批准的个适应症: q骨关节痛 q慢性腰背痛 q带状疱疹后遗神经痛 q神经源性疼痛 q血管性神经痛 概况 - 慢性非癌痛的治疗 n非药物治疗 q理疗;心理治疗,神经阻滞,神经外科治疗 n药物治疗 q非阿片镇痛药 n非甾类,阿司匹林及扑热息痛 qCox1或CoxII镇痛药 q辅助用药 n抗抑郁剂,膜稳定剂 慢性非癌痛处理的目的 慢性非癌痛治疗的主要目的是 : 缓解疼痛和改善功能状态 q功能状态包括身体状态、精神状态和家庭社会关系等。 q有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗,其中药物治 疗是重要的组成部分
15、。 药物治疗慢性疼痛基本原则 明确诊断、疼痛原因、性质、部位、影响因素。 评估疼痛强度,让病人和家属有权参与评估 尽可能长时间的采用无创(非介入)治疗。 常规按时给药,PRN给药仅为常规给药的补充 个体化用药原则。 考虑药物对疼痛、躯体症状、心理、社会、精神、文 化因 素的影响,配合使用辅助用药。 随时要注意疼痛发生的机制和再评估。 药物治疗 n世界卫生组织(World Health Organization)用于癌痛治疗的三阶梯镇 痛方法同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗。 WHO强调:慢性非癌痛治疗应采取药物 和非药物结合的综合治疗方法。 多瑞吉治疗慢性疼痛 n不论慢性非癌痛的病因如何,中、重度
16、疼痛都可以使 用而且只可以使用多瑞吉。 n多瑞吉治疗伤害性疼痛疗效确切,相当一部分神经源 疼痛病人使用多瑞吉症状也可得到明显缓解。 n因此,在其他非阿片类药物治疗方法无效时,则应首 先考虑使用多瑞吉 n慢性非癌性疼痛的病人使用多瑞吉可以明显改善功能 并减轻疼痛,同时极少出现成瘾现象,是国内最早批 准使用吗啡镇痛用慢性非癌痛。 舒芬太尼 q与芬太尼相比,镇痛作用强; q脂溶性是fentanyl的2倍,易透过血脑屏障 ,蛋白结合率高,但分布容积小。 qT1/2短,但镇痛强、作用时间长; 原因: *与阿片受体亲和力强; *代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性 (相当与芬太尼)。 阿芬太尼 q“超短效镇痛药” q与芬太尼相比:脂溶性低,蛋白结合率高 ,分布容积1/4,T1/2=1/31/2。 q脂溶性低,但起效快原因:pKa6.8低于生 理PH,在PH7.4时,85呈