三组药物对拉米夫定失败慢乙肝挽救治疗疗效比较

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1、新疆医科大学 硕士学位论文 三组药物对拉米夫定失败慢乙肝挽救治疗疗效比较 姓名：曹丽丽 申请学位级别：硕士 专业：内科学（传染病学） 指导教师：张跃新 2011-04 新疆医科大学硕士学论文新疆医科大学硕士学论文 1 三组药物对拉米夫定失败慢乙肝挽救治疗疗效比较 三组药物对拉米夫定失败慢乙肝挽救治疗疗效比较 研究生：曹丽丽 导师：张跃新 教授 研究生：曹丽丽 导师：张跃新 教授 摘 要 摘 要 目的目的:目前对拉米夫定治疗失败的慢性乙肝患者使用阿德福韦或恩替卡韦对照治 疗的疗效评价不多。本研究的目的是比较单用恩替卡韦（1.0mg/d）、单用阿德福韦 （10mg/d）及拉米夫定联合阿德福韦（拉米

2、夫定 100mg/d、阿德福韦 10mg/d）治疗 拉米夫定失败的 e 抗原阳性慢性乙肝患者的累积疗效。方法：方法：108 例拉米夫定治疗失 败的 E 抗原阳性慢性乙肝患者分为三个治疗组： A 组 （n=34） ， 恩替卡韦 （1.0mg/d） ； B 组（n=20），阿德福韦（10mg/d）；C 组（n=54），拉米夫定联合阿德福韦（LAM 100mg/d,ADV 10mg/d）。结果：结果：经过 6 个月的抗病毒治疗，谷丙转氨酶（ALT）复 常率在恩替卡韦组、阿德福韦组及拉米夫定+阿德福韦组分别为：58.8%、35.0%和 66.7%。而在治疗 12 月时，ALT 复常率分别上升为 61.

3、8%、57.9%和 76.1%。在继续 治疗达 24 月时，三组的 ALT 分别为 70.0%、64.7%与 66.7%。HBVDNA 在治疗 6 月 时，恩替卡韦组较拉米夫定联合阿德福韦组轻度升高，分别为 47.1%和 39.2%，而阿 德福韦组较低为 25%。在治疗达 12 月时，拉米夫定+阿德福韦组较阿德福韦显著。 HBVDNA 转阴率（HBVDNA 使用 PCR 法检测不到水平0.05） ，三组之间的差异 无统计学意义。达终点治疗 24 个月时，恩替卡韦组、阿德福韦酯组及拉米夫定联合 阿德福韦酯组 E 抗原消失率分别为 50.0、52.9、51.5（P0.05） ，无明显差异。 随访

4、24 月内，所有患者在 E 抗原消失率如图三示。可见，此三种抗病毒药物在 E 抗 原消失方面无明显不同。 三组抗病毒药物的E抗原消失率 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 3个月6个月12个月18个月24个月 时间（月） E 抗 原 消 失 率 阿德福韦 恩替卡韦 拉米夫定+阿德福韦 新疆医科大学硕士学论文新疆医科大学硕士学论文 13 图图 3 三组抗病毒药物对拉米夫定治疗失败的慢性乙肝患者三组抗病毒药物对拉米夫定治疗失败的慢性乙肝患者 E 抗原消失率抗原消失率 2.5 各组之间各组之间 E 抗原血清学转换比较抗原血清学转换比较 随访期间，在

5、三组药物治疗 6 月时，恩替卡韦组、阿德福韦酯组及拉米夫定联 合阿德福韦组 E 抗原血清学转换率分别为 35.3、25.0、17.6（P0.182） ，说 明三组抗病毒治疗方案之间在 6 月时的血清学应答方面无明显差异，差异无统计学 意义。而恩替卡韦组较阿德福韦组及拉米夫定阿德福韦组轻度升高，但统计学上 无明显意义。 在治疗达 12 月时， 三组抗病毒药物的 E 抗原血清学转换分别为 38.2、 36.8、32.6（P0.05） ，三组之间无差异。达终点治疗 24 月时，恩替卡韦组、阿 德福韦组及拉米夫定阿德福韦组 E 抗原血清学转换分别为 35.3、41.2、39.4 （P0.05） ，无统

6、计学意义。随访 24 个月内，所有患者在 E 抗原血清学转换率如图 四示。可见，此三种抗病毒药物在 E 抗原血清学转换方面无明显不同。 三组抗病毒治疗的E抗原血清学转换率 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 12345 时间（月） E抗原血清学转换率 阿德福韦 恩替卡韦 拉米夫定+阿德福韦 图图 4 三组抗病毒药物对拉米夫定难治性慢性乙肝患者三组抗病毒药物对拉米夫定难治性慢性乙肝患者 E 抗原血清学转换率抗原血清学转换率 3 基因型耐药及病毒学突破比较基因型耐药及病毒学突破比较 在拉米夫定联合阿德福韦酯组，通过 24 个月的随访出现病毒学应答

7、，血清 HBVDNA 检测不到水平 （0.05） 和联合应答率 （HBeAg 消失、 HBVDNA5ULN,拉米夫定 治疗 612 个月，有 81%的患者维持病毒学应答；停用拉米夫定 12 个月后，这些患 者中有 39%获得持续病毒学应答24。而另一项研究提示，在用拉米夫定治疗 2 年后， 有 74%的患者出现持续的病毒学应答， 待间隔至少 3 个月连续 3 次检测 HBVDNA 低 于检测水平及 ALT 正常后停药 1 年，有 50%患者出现复发25。 可见，拉米夫定治疗慢性乙肝具有良好的疗效，其耐受性与安全性良好，即使 肝硬化失代偿患者亦如此。但是随着拉米夫定长期的应用，耐药变异的出现，可

8、发 生病毒学反弹，从而使拉米夫定耐药率升高。有资料报道，拉米夫定治疗 1 年后出 现耐药率为 24%，治疗 4 年的耐药率为 70%26。拉米夫定耐药病毒在 HBV 多聚酶 的反转录区域携带位点典型的包括在异亮氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸 （YMDD） 的活性基因序列的第 204 （M204I/V） 位置出现由甲硫氨酸复为酪氨酸27。 这些替代位点能够使病毒的复制能力减弱：204V 的改变在临床上还没有被观测到， 除非其他一项补偿位点（L180M）的改变能够使病毒复制更强。拉米夫定耐药的出 现导致病毒抑制的丧失，从而引起疾病的进展，肝硬化患者发展为失代偿期、进而 进一步出现肝癌，使需要肝

9、移植的患者失去良好的机会。结果，当前国外的治疗指 南并不建议在初治的患者当中使用拉米夫定治疗。但在我国由于经济水平不高，对 初治的患者选择该类药物较多。 新疆医科大学硕士学论文新疆医科大学硕士学论文 34 2.2.3 阿德福韦酯（阿德福韦酯（adefovir dipivoxil,ADV） 阿德福韦酯（ADV）是一种合成非环状腺嘌呤核苷类似物，它在体内转化为阿 德福韦后直接渗入到 HBVDNA 链中，形成终止因子，但是对 HBVcccDNA 也没有 抑制作用。两个大型国际多中心双盲安慰剂对照研究显示：对 HBeAg 阳性的 HBV 感染者来说，每日口服阿德福韦 10mg，HBeAg 消失和 HB

10、eAg 血清学转换在服药 1 年和 3 年的比率分别为 12%和 40%。对 HBeAg 阴性患者来说，在治疗 240 周时 HBVDNA200IU/ml 的比率为 67%，而 ALT 复常率、炎症坏死情况改善及纤维化改 善的比率分别为 69%、83%及 73%28。有些报道显示，ADV 治疗有后发的肾毒性， 大多数慢性 HBV 感染的失代偿期患者，包括移植前后的患者，均有不同程度的肾功 能不全。尤其对于较高剂量的阿德福韦治疗（60-120mg/d 抗 HIV，30mg/d 抗 HBV） 时容易出现，长期服用 ADV（10mg/d）总体上对于肾功能正常的病人，肾毒性发生 率较低。 阿德福韦酯（

11、ADV）治疗超过 1 年的患者，HBVDNA 多聚酶 TR 区序可出现 rtN236T 和 rtA181T/V 突变，但其耐药率很低，患者 3 年累计耐药率为 3.9%5.9%， 4 年为 18%。未发现 ADV 与 LAM 交叉耐药29，常用于 LAM 耐药后的挽救药物， 疗效肯定30。 并且因多种研究表明， 在那些使用 LAM 治疗的患者一旦检测出基因型 耐药，就应在血清 HBVDNA 水平还没有上升至太高之前加用阿德福韦31，这样可 降低耐药率和临床并发症的发生。Locarinini32报道 rtA181T 并没有他们的体外表型 分析中显示出对ADV具有耐药性。 然而， 最近的研究中，

12、发现rtA181T具有像rtA181V 一样对 ADV 耐药33,34。当我们分析到在使用 ADV 治疗两年后的患者中，只有那些 携带 rtA181V 或 rtN236T 突变株在 22.1%的患者中检测到，这与其他报道的结果相 似。 甚至在排除携带 A181T 突变株的患者中， 具有,VR12 的患者对 ADV （rtA181V 或 rtN236T）出现基因表型突变株的发生率较那些有 VR12 的患者高。 2.2.4 恩替卡韦（恩替卡韦（Entecavir ETV） 恩替卡韦是一种环戊基鸟嘌呤核苷类似物， 可强效选择性抑制 HBVDNA 多聚酶 的启动、 DNA 依赖性合成及逆转录功能。期随

13、机对照试验显示，恩替卡韦 0.5mg/d 治疗 1 年，降低 HBVDNA 水平的效果、血清学转换率及 ALT 复常率不论在 HBeAg 阳性，还是在 HBeAg 阴性的患者中均明显优于拉米夫定35。在一项恩提卡-026 的 期临床研究中， 对拉米夫定治疗 48 周时已出现耐药的 HBeAg 阳性的 CHB 患者转换 成 恩 替 卡 韦 治 疗 较 继 续 使 用 拉 米 夫 定 的 患 者 来 说 ， 其 组 织 学 改 善 、 HBVDNA300copies/ml、ALT 复常（1 个正常上限值）方面具有明显的优越性36。 拉米夫定耐药患者换用单用恩替卡韦治疗是有效地，同时安全而不伴 HB

14、eAg 阳性患 者的累积 HBeAg 消失率为 10%。恩替卡韦耐药基因屏障较高，至少需 3 个位点变异 才会产生耐药，即 rtL180M 及 rtM204V,再加上 rtT184、rtS202 和（或）rtM25037-38 新疆医科大学硕士学论文新疆医科大学硕士学论文 35 中的任一位点。因此，恩替卡韦用于治疗拉米夫定疗效不佳的患者时，其耐药率亦 较高39。恩替卡韦治疗 4 年时，因耐药而发生病毒学突破的累积比率在拉米夫定未 治和经治患者中分别为 0.8%及 39.5%。 2.2.5 替比夫定（替比夫定（Telbivudine LdT） 替比夫定一种左旋脱氧胸腺嘧啶核苷类似物， 它具有较好

15、的抑制 HBVDNA 多聚 酶及 HBV 病毒的复制。已经被批准成为一种治疗成人代偿性肝脏疾病的药物，并能 有效地抑制病毒复制、降低持续性的 ALT 升高、肝脏活动性炎症反应和（或）纤维 化的组织学改善。 替比夫定对体外和动物模型的 HBV 能够很好的抑制和具有特定的抗病毒活性 40。而对人类 DNA 多聚酶或线粒体没有重要作用。在临床前的毒理学研究中，替比 夫定没有诱发或致癌作用，也没有对胚胎致畸性或致命的毒性。 一项安慰剂对照、按剂量上升的比例的试验，在 e 抗原阳性的慢性乙肝患者中， 观察六种剂量水平 （25 50 100 200 400 和 800mg） 的替比夫定的疗效。 治疗 4

16、个星期， 12 个星期的随访。在 4 周时，治疗组中的所有患者都获得了病毒学应答。相反，在 安慰组中，平均 HBVDNA 水平只有降低了 0.13log10copies/ml。替比夫定的抗病毒活 性是按剂量成一定的比例的，当剂量达到 400mg 每日或更高时就会进入停滞时期。 在一项随机、双盲、多中心的试验中，拉米夫定、替比夫定单一治疗的抗病毒 活性与拉米夫定和替比夫定联合治疗的活性进行了比较。与单一拉米夫定治疗组相 比较， 替比夫定具有较高的 HBVDNA 水平的降低 （6.01、 4.57log10copies/ml,P0.05） ; HBVDNA 检测不到比率（61、32%，P0.05） 、ALT 复常化（86、63%，P0.05） 。 替比夫定与拉米夫定联合治疗显示了对替比夫定单一治疗没有额外的意义。 延长以上治疗患者的时间41阐明了单一替比夫定治疗组再次表明了比拉米夫定 具有更好的优越性， HBVDNA 检测不到水平的频率显著增高； ALT 复常率明显