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1、1,武汉大学基础医学院药理学系 黎七雄教授,抗菌药物的合理应用 优化抗生素治疗策略,2,抗菌药物的辉煌发展史（了解）抗菌药物不合理使用的主要表现（熟悉）抗菌药物的滥用现状（熟悉）抗菌药物合理应用的必然性（了解）抗菌药物合理应用的原则 （掌握）,讲授大纲,3,磺胺类(百浪多息),20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。,一、抗菌药物的辉煌发展史,4,1928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代,5,青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！,1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基糖苷类有10余个品种。
2、1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；6070年代以来，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。,抗菌药物 “大爆发”,7,抗菌药对感染性疾病的作用抗菌药的不合理使用万用灵药？,8,二、抗菌药物不合理使用的主要表现,1.无指征的预防用药；2.无指征的治疗用药；3.抗菌药物的品种、剂量的选择错误；4.给药途径、给药次数及疗程不合理。,9,三、抗菌药物的滥用现状,中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，也是国内耗量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14。 住院
3、患者的大处方79含有抗菌药。,药店岔着卖，医院岔着开。药店：推荐高级抗菌药。医院：提笔就是抗菌药。,抗菌药物的滥用现状的原因疗效压力：我不开，患者说我治不好利润诱惑：药品利润中，抗菌药物占一半，回扣高。,11,2003年度上海与国际药品销售比较,抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的1/4（25.38） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 销售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药,12,滥用误区,抗菌药消炎退热药（4个感冒患者，3个在用抗菌药）抗菌药预防所有
4、感染（特别是病毒感染，术前患者100%用抗菌药）新、贵品种的疗效优于老、廉品种一种抗菌药物即可达到药效的却用23种口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射,耐药性,滥用抗菌药的后果（Result of antibiotic abuse）,滥用,二重感染,不良反应抗菌药为首位,感染未有效控制,反而加重,我国每年有8万人直接或间接死于抗菌药的滥用。,14,细菌耐药的现状,40年代纯化获得青霉素,60年代研制成第一代头孢菌素,各种-内酰胺类抗生素广泛应用于临床,真菌或机会菌,特别是三代头孢的广泛应用，针对各种抗生素的耐药菌显著增多,几十年来抗生素的进一步开发,超级细菌(VRE)（超耐药菌）耐甲氧西林金葡
5、菌 耐万古霉素肠球菌,金葡菌,-内酰胺酶 (AmpC)耐药菌株,超广谱-内酰胺酶 (ESBLs)耐药菌株 (大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌 ),15,信号和警示 “抗生素时代”（1941-1975）已经结束！ 我们应回到“抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibiotic era） “后抗生素时代”不能寄望于开发新药必须通过合理用药满足临床需要；延缓耐药进程。要不，滥用抗菌药物可能对人类造成毁灭性的打击。,16,四、抗菌药物合理应用的必然性,“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年； 感染性疾病面临新局面： 新出现的感染； 已经控制的感染“死灰复燃”； 细
6、菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加,目前需要的是: 优化抗菌药物的治疗,17,五、优化抗生素治疗策略目标,清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用,18,六、抗菌药物合理应用应用的基本原则,强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗，提高机体抵抗力强调个体化给药抗菌药物预防性应用的基本原则,1. 强调抗菌药物的应用指征,次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺
7、旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染,下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！,主要指征：细菌性感染,20,2. 尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物,有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。,21,3.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,药效学：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力药动学：在感染部位药物浓度足够高,“理想”品种,22,根据药动学特点选择抗菌药根据药物吸收的程度和速率
8、选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药 严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌 注时各种因素对其吸收的影响。,23,根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。 脑膜炎 青霉素G、SD、第三代头孢 骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉 胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）,24,根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；胆道感染：胆汁浓
9、度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。,25,类： “浓度依赖型”抗生素代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。给药次数少。特点：有首次接触效应(first exposure effect) 有较长的抗生素后效应,根据药效学特点选择抗菌药,26,类： “时间依赖型”抗菌药代表药： -内酰胺类、大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类及肽类抗真菌药等。定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关.关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间，多次给药。特点：此类药物无首次接触
10、效应，但有较强的PAE青霉素G杀菌作用与给药次数 杀菌作用与“全和无”,27,4.抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药,28,给药剂量,按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。,29,给药途径,轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感
11、染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。,30,给药次数,青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。,31,疗 程,抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻
12、底治愈，并防止复发。,32,联合应用,联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率， 所以联合用药必须有明确的指征。,33,(1)联合用药的指征病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情者，如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。单一药物不能控制的严重混合感染，如慢性 尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素异烟肼。,34,抗菌药物不易渗入感染病灶部位时 如：青霉素 SD 治疗流行性脑脊髓膜炎 青霉素 克林霉素/喹诺酮类治疗骨
13、髓炎。单一抗菌药不能有效控制的感染 如：青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。,35,为了防止二重感染 在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。为了减少不良反应 如：两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。,36,(2)联合用药的注意事项, 联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用 联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合,37,联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合,抗菌药物大致分为4大类： I 类：繁殖期或速效杀菌剂，如青霉素、头
14、孢菌素类 类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、 氯霉素等类：慢效抑菌剂，如磺胺类。,38,协同作用（青庆） 类引起细胞壁缺损，有利于类药物进入细菌细胞内作用于靶位。拮抗作用（青红或青+氯） 类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。,39,相加作用（青磺胺）相加或增强作用（庆红） 毒性增加（庆磺胺）相加作用（氯SD） 注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖苷类药物之间。 2、作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）,40,耐药性,抗菌作用,致病作用,机体,抗菌药,病原体,宿主、抗菌药与病原体间的相互作用,抗病能力,体内过程,防治作用与不良反应,5.强调综合治疗提高机体抵抗力,综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环，补充血容量；治疗原发病和局部病变等。,41,6.强调个体化给药,特殊生理状态老年人新生儿 儿童孕妇特殊病理状态肝功能不全 肾功能不全,老人的病理生理特点,肾功能减退，半衰期延长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多,
