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1、华中科技大学 硕士学位论文 异维A酸固体脂质纳米粒凝胶剂的研制 姓名：陈雪虹 申请学位级别：硕士 专业：生物制药工程 指导教师：刘卫 2011-01-20 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 I 摘摘 要要 异维 A 酸（Isotretinoin，IT）是维生素 A 的衍生物，与全反式维 A 酸同为第一 代维 A 酸类药物，目前是治疗痤疮的一线药物，尤其对于治疗中重度的结节囊肿性 和聚合性痤疮有良好疗效。但是，市售的 IT 口服制剂会引起皮肤黏膜、神经系统、 骨骼损害以及致畸性等严重不良反应，凝胶剂由于 IT 见光不稳定，易分解成皮肤
2、刺 激性更强的维 A 酸，引起皮肤刺激性。因此，有必要采用新的制剂技术，降低药物 不良反应，提高药物疗效。 本文采用具有良好生物相容性的固体脂质为基质材料，通过处方和制备工艺研 究，优化了异维 A 酸固体脂质纳米粒（IT-SLN）的配方，制备了 IT-SLN 和 IT-SLN 凝胶剂，考察了 IT-SLN 和 IT-SLN 凝胶剂的体外药物释放和体外透皮性能。主要结 果如下： （1）通过单因素实验，筛选了制备 IT-SLN 的基本处方，以固体脂质 ATO-5 为 基质材料，以大豆磷脂为助乳化剂，吐温-80 为乳化剂；采用薄膜-超声分散法制备 了 IT-SLN， 制备 IT-SLN 的优化工艺条
3、件为： 超声功率为 600 W， 超声时间为 15 min。 （2）进一步采用高压微射流法制备 IT-SLN，高压微射流法 IT-SLN 的优化工艺 条件为：初乳高剪切乳化速度 6000 r/min，剪切时间 4 min，均质压力 1200 bar，循 环次数 2 次。采用激光粒度仪测定 IT-SLN 粒径/粒径分布和表面 zeta 电位，采用透 射电子显微镜（TEM）观察 IT-SLN 的微观形貌，DSC 和 XRD 分析 IT 在 IT-SLN 中 的物理状态，采用葡聚糖凝胶柱层析法测定 IT-SLN 的包封率，建立了 IT-SLN 含量 测定和包封率测定的 HPLC 分析方法。通过正交实
4、验设计，以包封率为评价指标， 筛选得到 IT-SLN 优化处方：ATO-5 为 3%，大豆磷脂为 3%，吐温-80 为 3%。 （3） 建立了 IT-SLN 凝胶剂中药物含量测定的 HPLC 分析方法， IT 在 0.41 - 20.66 g/mL 范围内浓度与峰面积有良好的线性关系，溶液稳定性好，精密度高，平均回 收率达到 100.6%，重复性好。药物含量测定结果表明，IT-SLN 凝胶剂样品药物含量 均匀性良好。 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 II （4）采用 RP-HPLC 法对 IT-SLN、IT-SLN 凝胶剂和 IT
5、 凝胶剂进行了体外药物 释放行为比较研究，结果表明，对于以卡波姆为凝胶基质的 IT-SLN 凝胶剂，以薄荷 脑为促渗剂释放效果好于氮酮为促渗剂；对以于羟丙甲基纤维素（HPMC）为凝胶基 质的 IT-SLN 凝胶剂，HPMC 粘度越高，其累积释放量越小、释放速率越慢；IT-SLN 的药物 24 h 累积释放量略高于 IT-SLN 的 HPC 凝胶剂；对于以羟丙基纤维素（HPC） 为凝胶基质的 IT-SLN 凝胶剂，两种粘度的 HPC 制备的凝胶剂的 24 h 累积释放量基 本相同，以 HPC 为凝胶基质的 IT 凝胶剂的 24 h 累积释放量高于 IT-SLN 凝胶剂。 （5） 采用Franz扩
6、散池对IT-SLN、 IT-SLN凝胶剂、 IT纳米结构脂质载体 （IT-NLC） 、 IT-NLC凝胶剂和IT凝胶剂进行了体外药物透皮性能研究。结果表明，与相应的IT凝 胶剂比较，卡波姆为凝胶基质的IT-SLN凝胶剂药物皮肤滞留量较低，HPC为凝胶基 质的IT-SLN凝胶剂的药物皮肤滞留量差别不显著；IT-NLC及IT-NLC的卡波姆凝胶剂 药物皮肤滞留量高于IT-NLC的HPC凝胶剂和IT的HPC凝胶剂；IT-SLN凝胶剂和 IT-NLC凝胶剂的体外药物透皮性能有待进一步研究。 关键词：关键词：异维 A 酸；固体脂质纳米粒；凝胶剂；处方及制备工艺；含量测定；体外 药物释放；体外透皮研究 华
7、 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 III Abstract Isotretinoin (IT) is a derivate of Vitamin A, which is the first generation tretinoin. IT is presumed to be the most effective drug for treatment of acne, especially for the severe acne. However, IT oral preparation on the market results se
8、rious side effect such as doing harm to mucous membrane, bone, nervous system and so on. And normal transdermal gel results severe skin irritation, which results from the degradation product when IT is exposure to light. It is necessary to introduce new pharmaceutics technique to ruduce side effect
9、and increase therapeutic effect. In this paper, Isotretinoin loaded solid lipid nanoparticles (IT-SLN) with fine biocompatibility and its gel were prepared, and preparation and technological conditions of IT-SLN was studied and optimized； Also, method for in vitro drug release profile study and tran
10、sdermal permeation study was established. The main results are as follows: （1） The excipients and formulation for IT-SLN was initial selected: ATO-5, soybean, and polysorbate 80. Film-sonication technique was introduced to prepare IT-SLN, and optimum condition for this technique was selected as foll
11、ows: the rate of work was 600 W and work time was 15 min, respectively. （2）Further more, high-pressure micro fluidization technique was introduced to prepare IT-SLN. Optimum condition for this technique was selected as follows: speed and time for high speed stirring was 6000 r/min, 4 min, hot pre-em
12、ulsion passed through a high pressure micro fluidizer applying 2 cycles at 1200 bar. Zetasizer/Nano-ZS90 was selected to determine size/size distribution and zeta potential. Transmission electron microscope (TEM) studies showed that IT-SLN had a regular spherical or near spherical shape. IT-SLN was
13、analyzed by DSC and XRD. Sephadex column was selected by determination of entrapment rate, HPLC was established by determination of entrapment rate and IT-SLN；Entrapment rate was selected as evaluation for L9（33）orthogonal to get optimization formulation for IT-SLN: the content for ATO-5, soybean, a
14、nd polysorbate 80 was 3%, 3% and 3% respectively. （3） HPLC method was selected by determination of content determination of the IT-SLN 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 IV gel. IT had a good linear relationship in the scope of 0.41 - 20.66 g/mL. It has high stability and good accuracy,
15、 the average coefficient of recovery was 100.6%. The prepared IT-SLN gel was uniformitily. （4）HPLC method was established to study in vitro drug release profile of IT-SLN, IT-SLN gel and IT gel. In vitro drug release profile showed that carbomer gel with menthol had more obvious permeation-enhancing
16、 effect than carbomer gel with azone. The higher viscosity of HPMC gel, the gel had smaller in vitro drug release and slow rate. The accumulate drug release of IT-SLN was a little more than IT-SLN HPC gel, while the accumulate drug release for IT-SLN HPC gel was much smaller than IT HPC gel. There was no much difference between this two kind viscosity of HPC gel for the accumulate drug release. （5）HPLC method was selected by measuring in vitro percutaneous permeability of IT-SLN, IT-SLN
