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1、,药学相关概念、参数及乌司他丁药理药效,时间：2009年11月4日,主要内容,药学相关概念 乌司他丁的分子结构和生成 乌司他丁的药物动力学 乌司他丁的药理效应及作用机制 乌司他丁的构效关系 乌司他丁的临床应用 乌司他丁不良反应和应用注意事项 乌司他丁和糖皮质激质简单对比,药品相关概念,药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 - 药品管理法,药学相关概念,药品不良反应（ADR） 是指合格药品在正常用法用量下出现的
2、与用药目的无关的或意外的有害反应。 包括：副作用，毒性反应，后遗效应，变态反应等。 机体的生理病理状况，性别，年龄，遗传因素，用药剂量，用药时间，药物相互作用环境因素，及机体自身内环境的稳定情况均可影响不良反应的发生。,药学相关概念,药物不良事件（ADE） 是应用药物以后出现的损害人体健康的药物反应，而出现这种反应，可能与药物质量不合格有关、也可能与应用方法错误、用药量过大等有关。,药学相关概念,半数有效量（ED50）：在量反应中能引起50%最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%实验对像出现阳性反应时的药量。以此类推，如效应为惊厥或死亡则称为半数惊厥量或半数至死量（LD50）。 治疗指数（
3、TI）：药物的安全性与药物LD50的大小成正比，与ED50成反比，一般常以药物的ED50与LD50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。,药动学相关参数,半衰期（t1/2）： 生物半衰期：药物效应下降一半的时间； 血浆半衰期：血浆药物浓度下降一半的时间； 消除半衰期：是指血药浓度下降一半的时间，表示 药物在体内消除快慢。 单次给药后经过3.3个半衰期约有90%的药物从机体内消除，6.6个半衰期后约有99%的药物从体内消除。（一级动力学，与给药剂量和浓度无关）,一级动力学图,零级动力学图,天普洛安 注射用乌司他丁 ULINASTATIN FOR INJ,乌司他丁的发现与开发上市,1909年发
4、现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI） 1985年首先在日本上市（ulinastatin)。 广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。1999年8月乌司他丁制剂（天普洛安）上市。 相关名称：mingin、 ASTI 、HI-30、urinastatin 、ulinastatin，1990年， 建议使用Bikunin,Pugia MJ, Lott JA. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors (review). Clin
5、Chem Lab Med 2005; 43:116. Fries E, Blom AM. Bikunin-not just a plasma proteinase inhibitor. Int J Biochem Cell Biol 2000; 32:125137,乌司他丁的分子结构,乌司他丁的理化结构,乌司他丁的来源,乌司他丁的基因表达：乌司他丁以AMBP形式表达,AMBP前体在分泌过程中加工成为II与PI,Fries E, et al. Interalphainhibitor, hyaluronan and inflammation. Acta Biochim Pol 2003; 50:7
6、35742,UTI 以两种前体分子形式inter-inhibitor (II)和 pre-inhibitor (PI)存在于血浆中。 血浆中II和PI浓度为 25 700 mg/L。 前体分子主要在肝脏产生。 前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作用。,乌司他丁在血浆中以前体形式存在,MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and measurement ,Adv Clin Chem. 2007;44:223-45 Fries E, et al. Interalpha
7、inhibitor, hyaluronan and inflammation. Acta Biochim Pol 2003; 50:735742,炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。 这些蛋白酶加速病原体的清除 在急性期,粒细胞弹性蛋白酶使UTI 从前体中释放到血浆中 在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中UTI浓度增加。,乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子,H.Kobayashi,Endogenous anti-inflammatory substances, inter-a-inhibitor and bikunin,Biol. Ch
8、em. 2006 ; 387: 154549 MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and measurement ,Adv Clin Chem. 2007;44:223-45,溶酶体消除病原过程,乌司他丁药代动力学,1：半衰期40分钟 30万单位的冻干制剂用10ml生理盐水溶解，3分钟内静脉推注，180分钟内血中乌司他丁的浓度基本上呈直线下降，消失半衰期约为40分钟。（呈一级动力学消除） 2：主要通过肾脏代谢 给药后在肾与肝迅速积累，5分钟达到峰值，分别为给药剂
9、量的25%和14%，以后迅速下降，给药1小时后，仅剩1/7，消化器官（胃、小肠、结肠、胰、胆囊）给药15分钟-1小时达到高峰，给药2小时在肠胃的分布约为给药剂量的12%。 药物主要通过肾脏代谢，给药后12小时，通过尿和粪便排泄分别为73%和2.3%，72小时达到83%和4.1%。在30分钟时，尿中主要以原形代谢，4小时时尿中几乎全部为降解产物。 3：不与血浆蛋白结合,一级动力学图,乌司他丁的主要药理作用,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放 改善微循环，改善组织灌注,乌司他丁的药理效应,乌司他丁广谱水解酶抑制剂,乌司他丁的药理效应,Pugia MJ, Lott
10、JA. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors (review). Clin Chem Lab Med 2005; 43:116.,乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用,乌司他丁对炎性细胞活化的抑制,乌司他丁对过度炎症反应的作用研究,抑制炎症中水解酶活性。 下调NF-B。 抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少TNF-,IL-1,IL-6、IL-8,ICAM等炎症介质。 减少氧自由基,乌司他丁作用机制,乌司他丁改善循环灌注,在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、通透性增加。激肽量与炎症程度正相
11、关。UTI抑制 kinins 形成，解除平滑肌异常扩张。 抑制MDF的产生。 抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。 减轻缺血再灌注损伤(氧自由基作用，Ca2+超载，白细胞作用） 稳定溶酶体膜。 抑制休克的恶性循环,乌司他丁作用机制,乌司他丁稳定溶酶体膜,抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。 中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。,乌司他丁作用机制,乌司他丁的构效关系,乌司他丁分子各部分的生物学功能,C端K区 ：抑制多种水解酶 N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶 O-硫酸软骨素糖链：能与细胞、钙、TSG-6结合，与稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放有关 N-糖链：调节内皮细胞与单
12、核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力,S. Kanayama ,Molecular structure and function analysis of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils, Cytokine 2008;42 :191197,乌司他丁O-糖链与TNF的释放,乌司他丁的构效关系,乌司他丁O糖链（氧苷）与核内NF-B,S. Kanayama ,Molecular structure and function analysis of bikuni
13、n on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils, Cytokine 2008;42 :191197,乌司他丁的构效关系,1、乌司他丁与胰蛋白酶复合物 不影响对透明质酸酶的抑制活性； 2、修饰精氨酸残基 失去对胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，对弹性蛋白酶，透明质酸酶抑活性不变； 3、修饰赖氨酸残基 减弱对脂肪酶抑活性，其他不变；,乌司他丁的构效关系,4、C端Kunitz结构域与完整乌司他丁具有相同水解酶抑酶谱； 5、N端Kunitz结构域抑酶谱则只剩组织蛋白酶G和弹性蛋白酶； 6、血浆
14、中降解产物只要Kunitz结构域完整，其小分子仍具酶抑活性。,乌司他丁的构效关系,天普洛安,抑制水解酶,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎症介质的过度释放 改善微循环、改善组织灌注,稳定膜结构,MODS,阻 断,SIRS,急性循环障碍,严重感染,急性肺损伤,严重创伤,大型手术,急性胰腺炎,临 床 应 用,严重烧伤,UTI不良反应,血液系统：偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞增多； 消化系统：偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有AST、ALT上升； 注射部位：偶见血管痛、发红、瘙痒感、皮疹等； 偶见过敏，出现过敏症状应立即停药，并适当处理。,特殊人群用药及药物相互作用,【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠中给药的安全性
15、未得到证明，动物实验（鼠）显示药物在乳汁中有分布。所以，对孕妇和可能妊娠妇女应根据病情判需要慎用。哺乳妇女如必须使用应避免哺乳。 【儿童用药】儿童用药的安全性尚未确定。 【老年患者用药】高龄患者应适当减量。 【药物相互作用】本品避免与加贝酯或gelobulin制剂混合使用。,UTI与糖皮质激素异同点,相同点 1、抗炎作用 1）抑制PLA2：减少炎症区花生四烯酸（AA）进而使PGs和LTs等炎性介质合成减少； 2）抑制细胞因子的转录和释放：IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等细胞因子的释放； 3）稳定溶酶体膜：减少至炎因子的释放，从而减轻炎症过程。 2、抗休克作用 3、抗应激作用,UTI与糖
16、皮质激素异同点,不同点 1、UTI不影响糖代谢，不至负氮平衡，不影响脂肪代谢和水电解质代谢； 2、无免疫抑制作用； 3、无中枢作用 4、不影响血像 5、临床应用有所不同 6、不良反应和禁忌症不同 7、无停药反应,谢谢观赏 Thanks,地址: 广州市天河高唐科技产业园高普路89号 邮编: 510520 电话: +86 20 87037288 传真: +86 20 87037999 网址: 89 Gaopu Road,Gaotang Scien-tech Industrial Park,Tianhe,Guangzhou 510520,P.R.China Tel: +86 20 87037288 Fax: +86 20 87037999 ,
