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1、丙肝抗病毒DAA介绍 中国丙肝病毒基因分型：GT1b（56.8%），GT2(24.1%)，GT3（9.1%），GT6（6.3%），未见4型和5型，海南省以GT6a和GT3为主。1b和2a基因型在我国较为常见。DAA一、 奥比帕利（商品名：维健乐） 奥比帕利是艾伯维公司研发的，是奥比他韦（Ombitasir）、帕利瑞韦（Paritaprevir）、利托那韦3种药物组成的抗丙肝病毒复方制剂，治疗基因1型。奥比他韦是一种NS5A抑制剂，通过抑制NS5A聚合酶抑制丙肝病毒组装和释放，其作用机制与达拉他韦相似。帕利瑞韦属于第二代蛋白酶抑制剂，通过抑制NS3/4A蛋白酶活性，起到抑制丙肝病毒多聚蛋白处理和
2、加工的作用，其作用机制与西美普韦（Simeprevir）相似。利托那韦（Ritonavir）没有抗丙肝病毒作用，它是一种肝脏药物代谢酶（CYP3A）的抑制剂，在处方中的作用是延缓帕利瑞韦在肝脏中的代谢，增加药物的血浆浓度和谷浓度。奥比帕利的药物组成：奥比他韦12.5mg，帕利瑞韦75mg，利托那韦50mg。 二、达塞布韦（Dasabuvir）商品名：易奇瑞达塞布韦是艾伯维公司研发的，属于非核苷类聚合酶抑制剂，通过抑制丙肝病毒NS5B聚合酶的作用来抑制丙肝病毒RNA的复制，治疗基因1型。奥比帕利和达塞布韦两药联合，三面出击，从3个不同的途径抑制丙肝病毒的复制，再加上利托那韦的增效作用，对基因1型
3、丙肝病毒感染有较强的抑制作用。因此被国外专家称为基因1型丙肝的“3D”治疗。维克派克套装由奥比帕利和达塞布韦组成，是妊娠期间安全性程度B级药物，建议在治疗期间采用有效的避孕措施，但不要使用含有炔雌醇的药物避孕，雌激素类药物可能增加ALT升高的危险，有潜在的肝毒性，因此不建议失代偿期肝硬化患者（Child-Pugh分级的B级和C级）使用。奥比帕利和达塞布韦中的药物大都要经过肝脏代谢，不经过肾脏代谢，有肾损害的患者无需调整药物剂量。奥比帕利和达塞布韦服药时间有讲究：两药需要与食物同服，因为食物可增加这些药物的生物利用度及血药浓度，但对食物的种类、热卡和脂肪含量无特殊要求。奥比帕利每次2片，每日1次
4、，与早餐同服。达塞布韦每次250mg(1片)，每日2次，早餐和晚餐时各服1次。整片吞服药物，不应咀嚼、掰碎或溶解药片后服用。 如果一餐漏服了药物，可以按照下面的处理：奥比帕利：如果某次漏服，可在漏服剂量排定时间的12小时之内服用该处方剂量。如果从奥比帕利常规服药时间起已超过12小时，则不应补充漏服的剂量，患者应按排定的给药时间服用下一剂量。达塞布韦：如果某次漏服，可在漏服剂量排定时间的6小时之内服用该处方剂量。如果从奥比帕利常规服药时间起已超过6小时，则不应补充漏服的剂量，患者应按排定的给药时间服用下一剂量。例如：一次早餐漏服，午餐时可以将早餐漏服的药物补上，晚餐稍延后一些时间吃，同时服用晚餐
5、时需要服用的药物即可。但绝对不能在晚餐时一下子把一天的药都吃进去。三、 达拉他韦（Daclatasvir,商品名：百立泽）和阿舒瑞韦（Asunaprevir，商品名：速维普）两药是百时美施贵宝公司研发的，两者联用抗病毒治疗基因Ib型丙肝患者。达拉他韦是一种NS5A抑制剂，属于“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制剂。推荐剂量：60mg，每日1次口服，空腹或进食对药物的吸收利用无明显影响，餐前或餐后服用度可以。少数药物与达拉他韦有相互作用，如抗癫痫药（如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平）抗结核药（如利福布丁、利福平、利福喷丁）、地塞米松和中草药贯众、连翘，美沙酮和丁丙诺啡与达拉他韦无明显相互作用
6、。阿舒瑞韦是第二代NS3/4A蛋白酶抑制剂，对丙肝病毒基因1、4、5、6型有效，2、3型抑制较弱，阿舒瑞韦推荐剂量：每次100mg，每日2次，饮食对阿舒瑞韦的影响很小，因此没有必须与食物同服的要求，餐前或餐后服药均可。一餐漏服了药物，可以按照下面的处理：达拉他韦：如果漏服一次，应该指导患者，在计划给药时间的20小时之内，应尽快补服；如果超过20小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。阿舒瑞韦：对于漏服一次阿舒瑞韦，应该指导患者，在计划给药时间的8小时之内，应尽快补服；如果超过8小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。四、 达诺瑞韦（商品名：戈诺卫）戈诺卫是中国公司歌礼开发的具有自主知识
7、产权的新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂，期临床试验结果显示，经过12周的治疗，在基因1型非肝硬化患者中治愈率（SVR12）达97%，在基因1型肝硬化患者中治愈率（SVR12）达100%。体外研究显示，戈诺卫对基因1-6型的NS3/4A蛋白酶表现出强效活性。歌礼的另一个丙肝1类新药拉维达韦（新一代全NS5A抑制剂）也已完成/期临床研究，临床研究表明，拉维达韦联合戈诺卫组成的首个中国原研全口服无干扰素方案，在基因1型非肝硬化患者中治愈率（SVR12）达99%，且针对基线发生NS5A耐药突变的患者，100%实现SVR12。五、 艾尔巴韦（Elbasvir）格拉瑞韦(Grazoprevir)（Zepat
8、ier，商品名：择必达） 择必达是默沙东公司研发的，治疗丙肝基因1、4型。艾尔巴韦是NS5A抑制剂，格拉瑞韦是NS3/4A蛋白酶抑制剂。由于药物相互作用（DDI）少，可用于多样化的丙肝患者如：代偿期肝硬化、合并HIV感染、接受阿片替代治疗、晚期慢性肾病或需要透析、接受质子泵抑制剂治疗、伴遗传性血液病的患者。大约1%的患者在治疗期间出现ALT升高（正常值上限5倍），一般发生在治疗的8-10周，治疗结束后即可恢复。因此不建议失代偿期肝硬化患者（Child-Pugh分级的B级和C级）使用。食物对择必达的吸收和利用无明显影响，空腹或餐后服用不受限制，不需要随餐服用。推荐剂量每日1片。择必达与阿扎那韦、
9、达芦那韦、洛匹那韦、沙奎那韦、替拉那韦、替诺福韦、环孢素、他克莫司、卡马西平、苯妥英钠、酮康唑、利福平及一些他汀类降脂药物有相互作用。六、 索菲布韦又名索磷布韦（Sofosbuvir，商品名：索华迪Sovaldi） 索菲布韦是第1个核苷类NS5B聚合酶抑制剂，有吉利德公司研发。称为“泛基因型”抗丙肝病毒药，与蛋白酶抑制剂不同，病毒对它不容易产生耐药性，即使产生耐药性，停药后耐药病毒很快消失，可以更换另一种药物联合，再次用索菲布韦对以前治疗失败的患者再治疗。索菲布韦没有遗传毒性和生殖毒性，属于妊娠期安全程度B级药物。索菲布韦的推荐剂量为400mg，每日1次口服。食物对索菲布韦的吸收和利用无影响，
10、因此不必像蛋白酶抑制剂那样需要进餐前后服用。但与高脂饮食同时服用可减慢药物的吸收，因此最好空腹服药。 索菲布韦主要通过肾脏排泄，治疗期间应注意监测肾功能，严重肾损害患者慎用。少数药物与索菲布韦有相互作用，如抗癫痫药（如卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平）抗结核药（如利福布丁、利福平、利福喷丁）、抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制剂（如替拉那韦、利托那韦）与索菲布韦合用，可降低索菲布韦的血药浓度，影响其抗病毒疗效。索菲布韦美国FDA发出警告，索菲布韦与胺碘酮可能有相互作用，导致索菲布韦的血药浓度增加，引起心脏毒性。建议索菲布韦与胺碘酮不要同时服用。索菲布韦与达拉他韦组成复方制剂称为“吉一代”，对所有基
11、因型都适用，推荐剂量每天1片。七、 雷迪帕维90mg（Ledipasvir）+索菲布韦400mg复合制剂：吉二代（商品名：哈瓦尼，Harvoni） 雷迪帕维是NS5A抑制剂，对基因型1a、1b、4a、6a丙肝病毒的抗病毒效果都很好，但对基因型2a和3a丙肝病毒的作用较弱。吉二代主要用于基因1、4、5、6型丙肝的治疗，可以用于失代偿肝硬化患者。推荐剂量每天1片。食物对吉二代在体内的吸收和代谢没有影响，口服或餐后服用都可以。吉二代不能与利福平合用，因为利福平可明显降低雷迪帕维和索菲布韦的血药浓度，影响吉二代的疗效。吉二代可增加替诺福韦的血药浓度，丙肝病毒和乙肝病毒或艾滋病病毒共感染的患者尽量避免吉
12、二代与抗乙肝病毒和艾滋病病毒的药物替诺福韦合用。吉二代与瑞舒伐他汀、利福平和中草药贯众、连翘有相互作用，不能同时服用。雷迪帕维在胃酸PH较低的情况下吸收较好，与胃酸抑制剂同时使用可能会影响药物的吸收，应注意避免同时服用。吉二代治疗期间不要与胺碘酮并用。吉二代属于妊娠期间安全程度B级药物，但不建议妊娠期和哺乳期服用。八、 索菲布韦400mg和维帕他韦100mg（Velpatasvir）复合制剂又称为吉三代（商品名：国内丙通沙、国外伊柯鲁沙，Epclusa）维帕他韦属于一种NS5A抑制剂对所有基因型的丙肝病毒都有抑制作用，而且抗病毒作用强，耐药屏障较高。可以用于失代偿肝硬化患者。推荐剂量每日1片。
13、严重肾损害的患者慎用。九、 索菲布韦400mg、维帕他韦100mg和Voxilaprevir100mg复合制剂又称为吉四代。 吉四代适用于全部6种基因型丙肝患者的抗病毒治疗。美国批准日期2017年7月18日，国内尚未上市。适应症：1、既往接受含有一种NS5A抑制剂方案治疗失败的全部6种基因型丙肝成人患者的再治疗。2、既往接受含有索菲布韦但不含一种NS5A抑制剂方案治疗失败的基因型1a或3丙肝成人患者的再治疗。十、 达拉卡韦30mg、阿舒瑞韦200mg和贝卡布韦75mg复合制剂 由施贵宝公司研发，贝卡布韦是一种高效的非核苷类NS5B聚合酶抑制剂，对基因1型丙肝病毒感染效果明显，对基因3、4、5型
14、丙肝病毒也有效，对基因6型丙肝病毒的效果差别较大，二队基因2型丙肝病毒只有较弱的作用。用法：每次1片，每日2次。对基因型1、2、3、4丙肝病毒感染都有效，目前还没有上市。 要引起注意的问题：蛋白酶抑制剂通过肝脏代谢，导致的肝毒性和药物相互作用（DDI）是主要问题。蛋白酶抑制剂的DDI较多，需要进行合并用药的评估。AASLD和IDSA指南推荐：含有蛋白酶抑制剂的方案，治疗中需要严密的肝功能监测。1、应用择必达的患者需在用药第8周（及第12周，假如为16周方案）要复查肝功能。2、应用帕利瑞韦/利托那韦方案的代偿期肝硬化患者需要评估代偿性肝病临床特征（如腹水、肝性脑病或TBIL51.3mol/L），以及在治疗第2、4周和根据个体需求的其他时间节点复查肝功能。如患者出现腹水、肝性脑病或血DBIL/ALT/AST显著升高，则需停用基于的帕立瑞韦/利托那韦方案。NS3/4A蛋白酶抑制剂通过抑制转运蛋白阻碍间接胆红素进入肝细胞，从而升高血间接胆红素水平（高胆红素血症）。蛋白酶抑制剂示胆红素出胞血管转运蛋白抑制剂，这可能会阻碍直接胆红素排出汇入胆汁。
