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1、细胞外基质与细胞连接,梅柱中 病理生理学教研室,Extracellular matrix and cell junction,细胞信号转导研究是 当前生命科学领域的一个核心,全世界自然科学研究中论文发表最集中的三个领域之一: 细胞信号转导; 目前全球药物开发四分之一集中在：信号通路上的蛋白激酶，而已被批准上市的药物中有超过三分之一的作用靶点是受体，其中绝大部分是GPCR。,细胞信号转导研究的历史,Receptor and EGF (19201950s); cAMP（Nobel prize, 1971); Growth factors (1986); Protein phosphorylatio
2、n (1992); G protein (1994); NO (1998); Signal transduction in nervous system (2000); CDKs and cyclins (2001); Programmed cell death (2002) ,细胞信号转导,细胞不是孤立存在的； 多细胞生物的存活依赖于细胞间复杂的信息交流网络以协调不同组织与器官中细胞的生长、分化与代谢； 信号转导决定了细胞的种属、定位与功能； 细胞信号转导的障碍将导致诸多的疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病以及糖尿病等。对细胞信号转导的研究将使我们更为有效地治疗。,信号转导对细胞生命活动的调控,细
3、胞外基质（extracellular matrix，ECM）是指由细胞分泌的，位于上皮或内皮细胞下层和结缔组织细胞周围，为组织、器官提供力学支持和物理强度，并对细胞的黏附、迁移、增殖和分化等活动以及胚胎发生等产生影响的物质。,一、细胞外基质,细胞外基质,糖蛋白（glycoprotein） 一种或多种糖以共价键连接到肽链上的蛋白质。 蛋白聚糖（proteoglycan） 由一个核心蛋白分子与多个糖氨多糖侧链结合而成的大分子复合物。通过其分子筛形成基质防御屏障。,细胞外基质主要组成成分,蛋白质含量较多，糖所占比例变动大，表现为蛋白质的特性； 糖链中单糖的种类有：葡萄糖(Glu)、半乳糖(Gal)、
4、甘露糖(Man)、N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)、岩藻糖(Fuc)、N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)、N-乙酰神经氨酸(NeuAc)； 糖链的连接形式有：N-连接与O-连接两种； 分布细胞膜、溶酶体、细胞外液。,糖蛋白 (glycoprotein),糖蛋白糖链的N-连接型和O-连接型,连接方式,糖蛋白 (glycoprotein),糖基化修饰对蛋白质功能的影响,糖链可影响糖蛋白生物活性： 保护糖蛋白不受蛋白酶的水解，延长其半衰期； 蛋白质的聚糖也可起屏障作用，影响糖蛋白的作用； 聚糖还可以避免蛋白质中抗原决定簇被免疫系统识别而产生抗体。 蛋白质糖基化修饰参与新生肽链的折叠： 参与新生肽链的折
5、叠并维持蛋白质的正确的空间构象； 糖蛋白的糖基化与肽链的折叠及分拣密切相关。 糖蛋白糖链可参与维系亚基聚合： 具有功能的糖蛋白的二聚体，往往依靠糖-蛋白或糖-糖相互作用维系亚基的聚合和构象。,糖基化修饰对蛋白质功能的影响,糖链参与蛋白质在细胞内的分拣、投送和分泌： 有些蛋白质的投送信号存在于肽链内，但其功能的发挥依赖于糖链的存在。 糖蛋白的糖链具有分子间的识别作用： 糖链中单糖分子连接的多样性是聚糖起到分子识别作用的基础； 某些受体与配体识别和结合需要糖链的参与； 细胞表面糖复合物的糖链还能介导细胞-细胞的结合。,胶原 (collagen),Collagen fibers Cells wrap
6、ped in collagen fibers,胶原 (collagen),胶原生物合成的特殊性 翻译后加工和修饰： Pro、Lys羟基化 羟赖氨酸糖基化 Tyr硫酸化 二硫键的形成 链间组合等 胶原的生物学功能 主要是支持和抗拉力。,胶原 (collagen),5型胶原蛋白的结构及组织分布,胶原 (collagen),胶原与疾病,纤维化疾病（Fibrotic diseases ）； 硬皮病（Scleroderma）； 动脉粥样硬化（Atherosclerosis）； 瘢痕疙瘩（Keloid）； 成骨不全症（Osteogenesis imperfecta ）,纤连蛋白（fibronectin）,
7、纤连蛋白的生物学功能 参与细胞的黏附与迁移 细胞的黏附与迁移是细胞与细胞外基质进行特异性识别、结合与作用的结果，这在胚胎发育、组织形成、损伤修复和肿瘤细胞的浸润中起重要作用。 纤连蛋白与心血管系统 FN在心血管系统的正常发育、正常生理机能的维持中起重要作用，并且与心血管疾病的发生、发展之间也有极为密切的联系。 纤连蛋白与结缔组织衰老性疾病 结缔组织衰老性疾病以动脉粥样硬化、骨质疏松以及骨关节炎等最为常见。这些结缔组织的变化主要影响蛋白多糖和胶原网络，FN的质和量的改变也与之有关。 纤连蛋白与肿瘤转移,层粘连蛋白（laminin ）,层粘连蛋白的生物学功能 基底膜的主要组成成分； 细胞黏附功能；
8、 促进大多数类型细胞的生长； 在形态学发生中有重要作用； 对肿瘤的浸润与转移有促进作用。,弹性蛋白（elastin）,弹性蛋白的生物学功能 形成弹性纤维。借助其弹性回缩作用，在维持呼吸和血压，保持持续的血液灌注以及皮肤的弹性等方面有重要意义； 促进细胞黏附。,糖蛋白（glycoprotein） 一种或多种糖以共价键连接到肽链上的蛋白质。 蛋白聚糖（proteoglycan） 由一个核心蛋白分子与多个糖氨多糖侧链结合而成的大分子复合物。通过其分子筛形成基质防御屏障。,细胞外基质主要组成成分,蛋白聚糖是一条或多条糖胺聚糖以共价键与核心蛋白形成的大分子糖复合物化合物； 糖占比例大，约一半以上，具有多
9、糖性质； 分布于软骨、结缔组织、角膜基质、关节滑液、黏液、眼玻璃体等组织。,蛋白聚糖（proteoglycan）,蛋白聚糖（proteoglycan）,硫酸软骨素（chondroitin sulfate） 由葡萄糖醛酸与N-乙酰半乳糖胺通过-1, 3连接构成基本的重复单位。第4或6位硫酸化。 硫酸皮肤素（dermatan sulfate） 含有一个或多个艾杜糖酸残基的硫酸软骨素链。 硫酸乙酰肝素（heparan sulfate） 由葡萄糖醛酸与N-乙酰葡糖胺通过-1,4连接，两个残基可在O-或N-位点上发生广泛的硫酸化修饰。 硫酸角质素（keratan sulfate） 半乳糖与N-乙酰葡糖胺
10、通过-1,4连接，每个残基的第6位上发生硫酸化修饰。 透明质酸（hyaluronan） 数量不定的多聚体葡糖酸与N-乙酰葡糖胺通过-1,3连接构成。,蛋白聚糖（proteoglycan）,蛋白聚糖的加工,在内质网上合成核心蛋白多肽链，同时在高尔基体内进行糖链延长或加工； 多糖链的形成是由单糖逐个加上去的，糖醛酸由尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）提供，单糖由UDP活化，硫酸由活性硫酸根（PAPS）提供，糖胺氨基来自于Gln。,蛋白聚糖（proteoglycan）,蛋白聚糖是细胞外基质重要成分,构成细胞外基质 在基质中蛋白聚糖和弹性蛋白、胶原蛋白以特殊方式连接，构成基质的特殊结构。这与细胞的黏附、
11、迁移、增殖和分化等有关。 其它功能： 抗凝血（肝素）； 参与细胞识别结合与分化； 维持软骨机械性能（硫酸软骨素）等。,聚糖作为信息分子的作用,特异的聚糖结构被细胞用来编码若干重要信息，诸如糖蛋白的胞内定向转运、细胞与细胞的相互作用、组织与器官发育以及细胞外信号转导等。 每一聚糖都有一个独特的能被蛋白质阅读，并与蛋白质相结合的三维空间构象，即糖密码(sugar code)。,是细胞外基质与细胞骨架之间连接的纽带,整合素 (integrins)； 细胞膜表达的糖蛋白； 细胞膜表面特异性的受体 Hyaluronan/CD44 Thrombospondin/CD36 Elastin-laminin/s
12、Gal 粘附受体 钙粘素 (cadherins) 细胞内粘附分子 (ICAMs),细胞外基质受体,整合素 (integrin),配基：纤连蛋白、层粘连蛋白以及其他细胞外含有RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）基序的蛋白质分子； 功能： 将细胞与细胞外基质连接起来； 同时将细胞外基质的信号传递到细胞内； 参与血小板的聚集，是血液凝固的重要参与者，其功能缺陷可导致血小板无力。,机械支持功能 细胞外基质是构成基膜和结缔组织及各种器官被膜的主要成分，具有维持机体结构的完整性和为机体提供支架结构的作用。 参与细胞黏附与迁移 细胞外基质分子中的细胞黏附位点与细胞膜上的相应的受体特异性结合，触发跨膜信号转导，
13、对细胞的基因表达及细胞表型和功能产生影响。 参与细胞增殖与分化 某些类型的细胞外基质如成纤维细胞生长因子具有促有丝分裂原的功能，通过促进层粘连蛋白的合成与释放，进一步刺激细胞的增殖与分化。,细胞外基质的生物学功能,多细胞有机体中，相邻细胞之间通过形成各种连接结构，以加强细胞的机械联系和组织的牢固性，同时协调细胞间的代谢活动，这种连接结构称为细胞连接（cell junction）。包括细胞间或细胞与细胞外基质之间的联系结构。,二、细胞连接,细胞连接的分类,紧密连接 (tight junction) 锚定连接 (anchoring junctions) 通讯连接 (communicating ju
14、nctions),紧密连接 (tight junction),紧密连接（tight junction）是封闭连接的主要形式，存在于上皮细胞侧面顶端。 紧密连接的结构,紧密连接的功能： 形成渗漏屏障，起重要的封闭作用； 隔离作用，使游离端与基底面质膜上的膜蛋白行使各自不同的膜功能。,紧密连接 (tight junction),通过锚定连接将相邻细胞的骨架系统或将细胞与基质相连形成一个坚固、有序的细胞群体； 构成锚定连接的蛋白可分成两类: 细胞内附着蛋白(attachment proteins)，将特定的细胞骨架成分（中间纤维或肌动蛋白）同连接复合体结合在一起； 跨膜连接的糖蛋白，其细胞内的部分与
15、附着蛋白相连，细胞外的部分与相邻细胞的跨膜连接糖蛋白相互作用或与胞外基质相互作用。,锚定连接(anchoring junctions),锚定连接(anchoring junctions),锚定连接的类型、结构与功能,与中间纤维相连的锚定连接 桥粒(desmosome)：铆接相邻细胞，提供细胞内中间纤维的锚定位点，形成整体网络，起支持和抵抗外界压力与张力的作用。 半桥粒(hemidesmosome)：半桥粒与桥粒形态类似，它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素(integrin)将上皮细胞固着在基底膜上。 中间连接：与肌动蛋白纤维相连的锚定连接 黏着带(adhesion belt)：相邻细胞间形成一个连
16、续的带状结构，间隙约15-20nm； 黏着斑(adhesion plaque):细胞通过肌动蛋白纤维和整合素与细胞外基质之间的连接方式。,桥粒 (desmosome),cadherins,integrins,桥粒 (desmosome),锚定连接的类型、结构与功能,与中间纤维相连的锚定连接 桥粒(desmosome)：铆接相邻细胞，提供细胞内中间纤维的锚定位点，形成整体网络，起支持和抵抗外界压力与张力的作用。 半桥粒(hemidesmosome)：半桥粒与桥粒形态类似，它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素(integrin)将上皮细胞固着在基底膜上。 中间连接：与肌动蛋白纤维相连的锚定连接 黏着带(adhesion belt)：相邻细胞间形成一个连续的带状结构，间隙约15-20nm； 黏着斑(adhesion plaque):细胞通过肌动蛋白纤维和整合素与细胞外基质之间的连接方式。,Cadherin：钙黏素 Catenin：连环蛋白 Actin filament：肌动蛋白纤维,黏着斑,通讯连接 (communicati
