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1、2013.8,益生菌与肠道疾病 李世荣,为什麽动物死亡,多种、广 谱抗生素,菌群紊乱,菌群正常,肠炎沙门菌,死亡,正常,甚 麽 原 因？,益生菌制剂作用,拮抗肠道病原菌,抑制致病菌黏附于肠上皮,抑制不耐酸的肠道致病菌生长,与致病菌竞争营养物质,激活免疫系统，提高抗感染能力,抑制或杀伤病原菌分,J Appl Microbiol , 2003 ; 94 (3)449,肠道微生态与肠粘膜屏障,http:/biologie.univ-mrs.fr/upload/p87/Gut_Immun_M1_2007.pdf,生物屏障,机械屏障,免疫屏障,维护肠黏膜屏障完整性,增加肠道内黏液的分泌，保护肠黏膜,保护
2、肠黏膜紧密连接蛋白， 降低肠道通透性,保护上皮生长因子受体，修复损肠黏膜,Gut ,2003 ,52 (7) :988-997.,调节肠道免疫功能,刺激肠黏膜相关淋巴组织分泌sIgA,增强细胞免疫,调节高危过敏幼儿免疫系统，降低过敏性疾病风险,J Nutr, 2004, 134(1):153- 156,FEMS Immunol Med Microbiol, 2002, 34 ( 4 ):245-248,Lancet 2001; 357: 1076-1079,Lancet. 2003 May 31;361(9372):1869-71.,营养作用,维生素 氨基酸 促生长因子分泌子,合成短链脂肪酸,
3、Met hods Mol Biol , 2004 ; 268 423,Curr Treat Options Gastroenterol , 2003 ; 6 (4) 283,肠道菌群是目前人体微生态学研究及关注的重点,研究正常微生物群与其宿主相互关系的生命科学，一门新兴的生命科学-微生态学（Microecology） 肠道是体内正常细菌定植的主要场所，具有数量巨大（1014）、多样化（400-1150种）、复杂性和动态性的特点，构成了人体的肠道菌群（intestinal microflora） 肠道菌群直接与许多肠道疾病的发生、发展相关,生物屏障是人体一道重要的防御工事,人体体表/体腔菌群种类
4、达500余种 数量达100万亿个（人体体细胞只 有10万亿个） 重量约1271克，相当于肝脏的重量 99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主 的专性厌氧菌 0.1%是以肠杆菌科细菌为主的兼性 厌氧菌,1g,1000g (78.67%),20g,200g,20g,10g,20g,肠道菌群的分布和构成基于细菌培养,Simon GL. and Gorbach SL. Gastroenterology 1984;86:174-193,肠道菌群的分类基于细菌培养,主要（优势）菌群（predominant microflora）： 数量在107-108/g以上，主要为原籍菌（autochthony）或常驻菌(r
5、esident flora) ，包括类杆菌属、优杆菌属、双歧杆菌属、瘤胃球菌属和梭菌属等专性厌氧菌，是对宿主发挥生理功能的菌群 次要菌群（subdominant microflora）： 数量在107-108/g以下，主要为外籍菌（allochthony）或过路菌(transient flora),如大肠杆菌和链球菌等，流动性大，有潜在致病性 乳杆菌：数量上归次要菌群，但功能上归优势菌群,肠道菌群的分类-基于细菌培养,肠道菌群建立基于培养,肠道菌群的分类-基于宏基因研究,宏基因组学研究发现，人类肠道微生物中大约有60%以上是目前技术无法成功培养的 16S rDNA序列分析结果表明，人体肠道中细
6、菌的种类达1000-1150种，分属于7个菌门,Antonie van Leeuwenhoek. 2008;94(1):35-50.,肠道菌群与健康、疾病,肠道菌群失调及其相关疾病 肠道菌群失调与腹泻病 肠道菌群失调与抗生素相关性腹泻病 肠道菌群失调与肠易激综合征（IBS） 肠道菌群移位及其相关疾病 肠道菌群建立延迟相关疾病 坏死性小肠结肠炎 过敏性疾病及自身免疫疾病 肠道菌群与炎症性肠病 肠道菌群与肝胆疾病及黄疸 肠道菌群与代谢疾病（肥胖、糖尿病）,肠道菌群与肠道外疾病,健康情况下肠道菌群是平衡的,有害菌,有益菌,影响肠道有益菌的因素,菌群失调,胃 酸,肠蠕动,不合理应用抗生素,小肠细菌过度
7、生长,外科手术,化疗/放疗,肠道黏膜屏障破坏的后果,肠道黏膜 屏障破坏,肠道内细菌,细菌毒素,通过肠道 黏膜屏障,肠壁组织,肠系膜淋巴结,门静脉,其他脏器,细 菌 易 位,最原始的益生菌治疗,健康人粪便灌肠治疗重度抗生素相关性腹泻,粪便灌注/鼻胃管给药方法,应用方式 上胃肠 下胃肠 供体粪便收集 6h 24h 清肠 否 清 粪便量 30-50g 10-200g 混合盐水量 50-250ml 20-500ml 灌注量 25-200ml 20-500ml 重复灌注 无/有 无/有,给药途径,粪便治疗效果,年代 指征 患者数 途径 有效比例 有效开 随访 始时间 时间 1981 PMC 16 直肠
8、14/16 1-12d 5d-3y 1989 IBS/IBD/ CDAD 55 直肠 26愈，20有效 1-12月 9无效 1994 慢性CDAD 7 灌肠 7/7 2y 2003 复发性CDAD 18 鼻胃管 15/18 3月 2003 UC 6 灌肠 6/6 1-6W 1-13y 2010 复发性CDAD 19 结肠 19/19 6月-5y 2010 难治性、 复发性CDAD 12 结肠 19/19 3周-8y 2010 复发性CDAD 40 十二指肠/结肠 33/40 24h,肠易激综合征(IBS) 的 益生菌治疗,IBS与菌群失调,张琳比较了肠易激综合症（IBS）患者和正常人群发生菌群
9、失调的情况， 发现: IBS患者有明显菌群失调现象，其中度菌群失 调占50%，度15%，度2.5% 正常人群分别为20%，0%和0% IBS 组肠道菌群失调率为67.5%，对照组肠道 菌群失调率为20%（P 0.05）,便秘型IBS肠道功能性菌群紊乱,14例C-IBS;12例同性别对照留取粪便,便秘型IBS和健康对照者菌群比较,对照 IBS,总菌群,乳酸菌,双歧杆菌,Aliment Pharmacol Ther 2012;35:828-38,几项IBS菌群研究结果（国外）,Balsari 观察例IBS和例健康人，前者双岐杆菌、乳杆菌和肠杆菌数量明显低于后者 Microbiologica 198
10、2; 5: 18594. Madden 发现健康人粪便中厌氧菌明显高于IBS患者，虽然IBS患者盲肠组织和肠腔内有乳酸杆菌，但粪便中没有 Gut 2001; 48(Suppl 1): A58. Bazzocchi给例D-IBS患者VSL#3（ contains four strains of lactobacilli, three strains of bifidobacteria and Streptococcus salivarius subsp. Thermophilus）天，81%的患者所有症状消失。排便次数从7.2次减少到2.1次，例患者完全恢复 Dig Liver Dis 2002
11、;34(Suppl 2): S4853 Philippe Ducrott给予214例IBS患者Lactobacillus plantarum 299v或安慰剂，周后治疗组的腹痛、腹胀明显好于安慰剂组 At Digestive Disease Week (DDW) by Professor Philippe Ducrott, from Rouen University Hospital, in France.,益生菌对IBS的治疗作用（国内）,作者 观察 药物 例数 结果 出 处 方式 腹痛 腹泻 白晓茹 非对照 三联益生菌 289 92.8% 90% 中国微生态 邹开芳 开放对照 匹维溴铵 /
12、 84 81.2% 69.6% 同济学报 酪酸菌+匹维溴铵 95.9% 93.3% 徐 萍 开放对照 硝苯吡啶 60 51% 50.3% 中国微生态 双歧杆菌 52.3% 61.9% 胡品津 多中心随机 谷维素 120 治疗组总疗效 胃肠病学 双盲模拟 双歧杆菌 明显优于对照组P0.01,美常安治疗腹泻型肠易激综合征（IBS） 的多中心、随机、双盲、对照 临床研究,组长单位：北京协和医院 参加单位：北京大学第三医院 上海瑞金医院 武汉协和医院 西安交通大学第二医院 广州中山大学附属第一医院 统计单位：中国国家人口计生委科研所,研究目的,美常安 2周对腹泻型肠易激综合征 患者的临床疗效及安全性,
13、研究用药-研究药品,试验组：枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊 对照组：双歧三联活菌胶囊 用法：每次口服2粒，每日3次。,*,*,*,*,*,*,*,大便性状评分,(,平 均 值 SE,),大便性状 起效早于对照组-,* P0.05,治疗第1天,美常安可有效改善大便次数,*,*,*,*,大便次数评分,*P0.05,美常安有效改变大便急迫程度,*,*,*,大便急迫程度评分,治疗时间,*P0.05,美常安对腹痛程度显效率优于对照组,P0.05,美常安有效改善腹胀频度,*,*,*,*,腹胀频度评分,治疗时间,*P0.05,美常安有效改善腹胀程度,*,腹胀程度评分,治疗时间,*P0.05,美常安治疗IB
14、S总有效率高,n 79,美常安患者疗效自我评价,有效率,n 79,不良事件列表,治疗组,两种微生态制剂对腹泻型IBS治疗均有效 在大便性状的改善起效时间、腹痛症状的显 效率及生活质量评分美常安均优于对照组,结 论,研 究 结 论,细菌在IBS症状发生上的作用,肠道细菌通过内源性适应机制影响粘膜免疫系统 肠道菌丛变化可以改变肠屏障功能 肠道菌丛可影响神经免疫和疼痛调节通路 改变菌丛可增加食物发酵，产气 进入小肠的细菌可影响胆酸吸收不良 上述改变可能与IBS的发生有关,总 结,IBS患者肠道菌群明显与健康人不同益生菌减少 肠道菌群的变化可能是IBS的发病机制之一 纠正肠道菌群紊乱对改善IBS症状有
15、明显效果 益生菌虽可改善IBS症状，但不能改变其自然病程,炎症性肠病（IBD) 的 益生菌治疗,45,枯草杆菌二联活菌联合美沙拉嗪显著提高UC治疗效果,一项随机对照研究，随机分为美常安联合美沙拉嗪组和美沙拉嗪组 结果： 美常安联合美沙拉嗪显著改善UC的缓解率、提高维持缓解时间、降低复发率,刘红, 等. 世界华人消化杂志 2012; 20(19):1796-1799,46,枯草杆菌二联活菌联合SASP治疗UC， 显著改善症状，提高治疗总有效率,p0.01,张群超.淮海医药. 2013,31 (1):40-1.,肠道菌群与慢性炎症肠病相关,Crohn病患者粪便样本中厚壁菌门细菌的多样性降低是CD的一个特征 （Reduced diversity of faecal microbiota in Crohns
