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1、抗癫痫药与抗惊厥药 Antiseizure drugs and Anticonvulsants,王婷 （三峡大学医学院药理教研室）,第十六章,掌握常用抗癫痫药苯妥英钠、乙琥胺、苯二氮卓类的作用特点、临床应用及不良反应 熟悉苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠、氟桂利嗪等的作用及不良反应 熟悉硫酸镁的作用、应用及注意事项,本章要点,第一节 抗癫痫药,癫痫(Epilepsy) 定义：大脑局部神经元异常高频放电并向周围正常组织扩散所引起的反复发作的慢性脑疾患 表现：突发、短暂（运动、感觉功能或精神异常）、反复，并伴有异常的脑电图,癫痫的临床分型（简化的国际分类法）,癫痫大发作,小发作,局灶性发作,发病原因,
2、遗传因素：单基因突变、染色体异常、线粒体突变 脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤、中枢神经系统的感染等 不明原因,抗癫痫药物发展史,大致分为四个阶段： 18571937年 1857年 溴化钾 缺点：不良反应明显 1912年 苯巴比妥 缺点：有显著的镇静催眠作用 19371973 年 1937年，苯妥英钠用于戊四唑(Ep)动物模型取得成 功，1938年开始用于临床，无明显的镇静作用 被誉为是抗Ep药物的里程碑。 扑米酮 (1952年)、乙琥胺(1960年)、卡马西平 (1963 年)等药物，AEDs得到很大的发展,19741986年 1974年丙戊酸钠应用于临床， 特点：广谱，疗效较前AED高，
3、不良反应相对轻 开创了AED的新纪元 1987年以后 研制出一些疗效较好而不良反应相 对较少的新型AED 如氨己烯酸(1989年)、唑尼沙胺(1989年)、拉 莫三嗪(1991年)、奥卡西平(1999年)等,从临床来看，医生选择抗癫痫药物常常是根据疗效、价格以及用药的便利性进行平衡选择。传统药物，特别是具有价格低廉优势的苯妥英钠和卡马西平，由于临床应用时间较长，药物间没有明显的疗效差异，所以受到多数医生的青睐,抗癫痫药的作用机制 增强-氨基丁酸(GABA)能神经的抑制性传导 减弱兴奋性谷氨酸能神经传导 调节细胞膜离子通道电流(主要是Na+、Ca2+) 抗癫痫药作用结果 抑制病灶区神经元的异常放
4、电 遏制异常放电向周围组织扩散,常用抗癫痫药,一、苯妥英钠（phenytoin sodium）又名大仑丁，二苯乙内酰脲的钠盐，常用的抗癫痫药 作用结果： 不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止病灶部位的异常放电向周围正常脑组织扩散,作用机制 1、阻滞电压依赖性钠通道 (主要机制) 2、阻滞电压依赖性钙通道（L型和N型-Ca2+通道，对T-型Ca2+无阻滞） 3、对钙调素激酶系统的影响 抑制突触前膜的磷酸化，使Ca2+依赖性的谷氨酸等兴奋性递质释放减少 抑制突触后膜的磷酸化，减弱递质与受体结合后引起的去极化反应,作用机制 4、阻断强直后增强（PTP）的形成 PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维，引
5、起突触传递的易化，再以单个刺激作用于突触前神经元，使突触后纤维的反应较未经强直刺激前为强。,钠盐呈强碱性，刺激性大，不宜作肌内注射 起效慢，连续服用治疗量610天才达稳态血浆浓度 血浆浓度的个体差异较大，故临床应用注意剂量个体化 在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作 不影响智力发育,体内过程及作用特点,临床应用 抗癫痫：是治疗癫痫大发作和部分局灶性发作的首选药，对小发作无效。 由于起效慢，常先用苯巴比妥等作用较快的药物控制发作后，逐步撤除后再改用本药 治疗外周神经痛 ：用于三叉神经痛、舌咽神经和坐骨神经痛。作用与其稳定神经细胞膜有关 抗心律失常
6、：室性，特别是强心苷中毒（首选）,局部刺激：碱性强，胃肠道反应（饭后服），静脉炎，久用齿龈增生（停药3-6M恢复） 神经系统：量过大 急性中毒，致小脑-前庭功能障碍（眩晕、共济失调、眼球震颤等）甚至语言障碍，精神错乱、昏迷 造血系统：久用可致巨幼红细胞性贫血。为叶酸吸收及代谢障碍所致，本药抑制二氢叶酸还原酶。用四氢叶酸防治，定期检查血象。,不良反应,过敏反应：皮疹、粒细胞，血小板，再障，肝功能损害。久用需定期查肝功能 骨骼系统：低钙血症，是因诱导肝药酶加速VitD代谢 其他：偶见畸形发育；妊娠慎用（致畸）；久服骤停可使癫痫发作加剧。,不良反应,二、苯巴比妥（phenobarbital）,又名鲁
7、米那 抑制病灶的异常放电+抑制异常放电扩散 作用机制 作用于突触后膜上的GABAA受体，增加Cl-通道电导，降低膜兴奋性 阻断突触前膜对Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质释放 阻断电压依赖性Ca2+通道,作用特点及应用 对癫痫大发作及持续状态效果好；对精神运动性发作/部分发作也有效，但对小发作无效。 有起效快、疗效好、毒性低和价格低廉等特点。 本品中枢抑制作用较强，长期用易产生耐受性，不作长期维持用药。,三、卡马西平（Carbamazepine）， 又名酰胺咪嗪 抑制病灶的异常放电+抑制异常放电扩散 作用机制 治疗浓度阻滞Na+、Ca2+通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期 也可增
8、强GABA能神经元的突触传递功能,临床应用 1. 抗癫痫谱较广，对精神运动性发作疗效较好 2. 最早治疗三叉神经痛，疗效优于苯妥英钠 3. 具有抗躁狂作用，对锂盐无效的躁狂症有效，不良反应少且疗效好,四、乙琥胺（ethosuximide） 机制与抑制丘脑神经元T型钙通道有关 临床应用 为癫痫小发作（失神性发作）的首选药，虽然疗效不如氯硝西泮，但副作用小，耐受性产生慢。对其他癫痫类型无效。 不良反应：常见为胃肠道反应，其次为中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发精神异常等），偶见粒细胞缺乏或再障等。,五、苯二氮卓类（benzodiazepine，BDZ) 地西泮、硝西泮、氯硝西泮 机制 可能与特异性地与
9、苯二氮卓受体结合，增强脑内GABA功能有关；也可提高Ca2+依赖性K+通道电导。 临床应用 地西泮：癫痫持续状态首选；iv.起效快 硝西泮：用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作和婴儿痉挛。 氯硝西泮：抗癫痫谱较广，可用于小发作和癫痫持续状态。,六、丙戊酸钠（valproate sodium） 新型广谱抗癫痫药，抑制异常放电扩散 作用机制 1 与GABA有关 抑制脑内GABA转氨酶，减慢GABA的代谢 提高谷氨酸脱羧酶活性，使GABA生成增多,提高脑内GABA含量 提高突触后膜对GABA的反应性，从而增强GABA能神经突触后抑制。 2 丙戊酸钠也能抑制Na+通道和T型Ca2+通道,临床应用评价 对
10、大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者无效时，本药仍有效。 对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不做首选； 对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。,抗痫灵（我国自行合成） ：对大发作效果较好，不良反应少见，长期应用未见对肝、肾和造血系统毒性作用。其作用机制可能与其升高脑内5-HT和GABA含量有关 氟桂利嗪：对各型癫痫均有效，尤其对局限性发作、大发作效果好。其作用机制与选择性的阻断T和L-型Ca2+及Na+通道有关。特点：安全有效，毒性小，严重不良反应少见。,拉莫三嗪：为强效的抗癫痫药物 作用机制可能与其阻滞电压依赖性Na+通道，从而稳定细胞膜和抑制兴奋性氨基酸释放有关。 主要用于治疗局限
11、性发作和大发作。 缺点是可引起皮疹，服药4-6周后可出现这种反应；约10%成年患者可发生严重的、有生命危险的皮疹。此药与丙戊酸钠合用，上述症状发生率可增加3倍。,抗癫痫药物的合理使用,药物选择：能不用尽量不用， 如需用，则选择毒性低、疗效高、作用谱广、价格便宜的药物。 给药方法：能用一种药控制，就不要联合用药；剂量由小到大。 把握疗程：不随便更换药物，如需要，应逐渐过渡。 监测毒副作用：定期检查如血象和肝功能。,小发作首选乙琥胺 癫痫大发作，首选苯妥英钠 癫痫持续状态，首选静脉注射地西泮,抗癫痫药的选用,惊厥：是各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为骨骼肌痉挛收缩。多见于小儿高热、破
12、伤风、癫痫大发作、子痫及药物中毒引起的中枢神经过度兴奋。,第二节 抗惊厥药,破伤风,是破伤风杆菌在化脓菌感染的伤口中繁殖产生外毒素引起的中枢神经系统暂时性功能性改变。破伤风的临床表现为全身骨骼肌持续性强直和阵发性痉挛,常用抗惊厥药,巴比妥类 水合氯醛 地西泮 硫酸镁,维持酶活性：体内多种酶的辅助因子，参与蛋白质、脂肪和糖的代谢 在神经冲动传导及神经-肌肉应激的维持方面具有重要作用，与Ca2+竞争； NMDA受体的抑制性因子，调节其功能。,Mg2+生理功能,硫酸镁（magnesium sulfate） 特点 给药途径不同，作用性质、用途不同 口服 下泻利胆 泻药（排毒），十二指肠胆汁引流 注射 抗惊厥、降压,药理作用及机制 抗惊厥 Mg2+可以特异性地拮抗Ca2+的作用，从而抑制神经递质的分泌和骨骼肌的收缩 降血压 血中Mg2+浓度过高时，可抑制血管平滑肌，使小血管扩张，血压下降,临床应用 用于惊厥、子痫、破伤风所致惊厥；高血压危象的抢救 口服不吸收有致泻利胆作用，用于清除毒物,不良反应及注意事项 注射过量或静注速度过快可引起呼吸抑制、血压骤降、死亡 严格掌握剂量（滴注速度） 严密观察病人反应（呼吸、循环、肌张力、中枢反应等） 可用钙剂（氯化钙或葡萄糖酸钙）缓慢注射抢救,再见,
