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1、第十二章 中枢神经系统药理学概论 (central nervous system) CNS,神经元,人脑内的神经元总数估计有10101020个 组成: 胞体、树突、和轴索 神经元的细胞骨架：由丝状结构组成，包括微管、微丝和神经细丝。由丝状结构组成的框架，主要用来支持延长的神经元突起包括树突和轴突，调节神经元的形状，也参与神经元内物质的运输如轴浆快速运输。,神经胶质细胞 (neurogha),神经胶质细胞 ： 其数量比神经元多出10一50倍。 星状胶质细胞 (astrocyte) 少突胶质细胞 (igodendrocyte) 小胶质 细胞(microglia),神经胶质细胞的作用,1、支撑作用：
2、CNS内神经元间的空隙几乎全由胶质细胞所填充，因此几乎不存在细胞间隙。 2、在CNS发育过程中具有引导神经元走向的作用。突触周围的胶质细胞能摄取递质，参与递质的灭活过程 (如兴奋性递质谷氨酸的再摄取)，可防止递质弥散。胶质细胞还参与修复过程。,神经胶质细胞的作用,3、新近的研究资料表明，神经胶质细胞与CNS的生理功能调节、一些神经精神疾病 (如帕金森病、脑中风、精神分裂症、药物成瘾等)的发生、发展密切相关，是研制神经保护药的重要生物靶标。,神 经 环 路,神经环路 (neunal circuit) 神经环路中能进行信息传递作用的部位是突触。 突触由突触前组分、突触后组分和突触间隙等基本结构。
3、根据突触传递的方式及结构特点，突触可分为电突触、化学性突触和混合性突触,神 经 环 路,聚合:多信息影响同一个神经元的调节方式 辐散:一个神经元可以同时与多个神经元建立突触联系，便信息放大，这种方式。 微环路:神经元的树突、轴突与其他神经元各个部分均可建立突触联系，构成具有各种特殊功能的微环路。,第二节中枢神经递质及其受休,一、乙酰胆碱 (一)中枢乙酰胆碱能通路,脑内的胆碱能神经元分布上存在两种类型: 局部分布的中间神经元：参与局部神经回路的组成。在纹状体、隔核、伏隔核、嗅结节等神经核团均存在，尤以纹状体最多 胆碱能投射神经元：集中于基底前脑复合体和胆碱能脑桥-中脑-被盖复合体。 老年性痴呆症
4、的病理改变中，基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失是突出的病理特征之一。,（二)脑内乙酰胆碱受体,绝大多数脑内胆碱能受体是M受体，N受体仅占不到10。 M受体 (MM)， M受体在脑内分布广泛，密度较高的脑区包括大脑皮层、海马、纹状体、伏隔核、隔核、缓核、脚间核、上丘、下丘和顶盖前区等。 脑内以M受体为主，占M受体总数的5080。,（三）中枢乙酰胆碱的功能,中枢ACh主要涉及觉醒、学习、记忆和运动调节。 脑干的上行激动系统包含有胆碱能纤 维，该系统的激活对于维持觉醒状态起着重要作用。 学习、记忆功能障碍是老年性痴呆的突出 症状，病理研究显示梅奈特 (meynert)基底核胆碱能神经元明显减少，神
5、经元丢失的程度与 学习记忆障碍的程度密切相关。目前临床使用的治疗老年性痴呆症药物大多是中枢拟胆碱药。,（三）中枢乙酰胆碱的功能,纹状体是人类调节锥体外系运动的最高级中枢 ACh与多巴胺两系统功能间的平衡失调 则会导致严重的神经系统疾患，如多巴胺系统功能低下使ACh系统功能相对过强，可出现帕 金森病的症状;相反，则出现亨廷顿 (Huntington)舞蹈病的症状。治疗前者可使用M受体 阻断药，后者可使用M受体激动药。,二、Y-氨基丁酸 (Y-butylamino acid,GABA),脑内30左右的突触以GABA为神经递质 脑内GARA是谷氨酸经谷氨酸脱羧酶 (GA D脱羧生成，当GABA神经元
6、兴奋时，GABA被神经末梢释放到突触间隙),二、Y-氨基丁酸,终止递质的作用主要依赖突触前膜和胶质细胞摄取 主要分布在大脑皮层、海马和小脑 目前仅发现二条长轴突投射的GABA能通路:小脑-前庭外侧核通路，从小脑浦肯耶细胞投射到小脑深部核团及脑干的前庭核；另一通路是从纹状体投射到中脑黑质。黑质是脑内GABA浓度最高的脑区。,二、Y-氨基丁酸,GABA受体被分为 GABAA、GABAB，和GABAc三型。 脑内GABA受体主要是GABAA受体，GABAB受体较少，GABAc受体目前仅在视网膜发现。 GABAA受体与烟碱受体同是化学门控离子通道受体家族的成员，是镇静催眠药和一些抗姨摘药的作用靶点;G
7、ABAB受体则属G蛋白耦联受体家族。,三、兴奋性氨基酸,谷氨酸 (gIutamte，Glu)是CNS内主要的兴奋性递质，脑内50%以上的突触是以Glu为递质的兴奋性突触 大脑皮层投射到纹状体、丘脑、黑质、红核、楔核、脊髓的纤维和内嗅皮层至海马下脚及海马投射到捕核、斜角带核、伏隔核、新纹状体等核团的投射纤维都是Glu能纤维 作为递质的Glu可贮存在突触囊泡内，也存在于末梢的胞浆中。,三、兴奋性氨基酸,GIu受体分为三类: 能被N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)选择性激活的受体称NMDA受体 对-氨基羧甲基恶唑丙酸 (AMPA)有较高敏感性的受体称为AMPA受体 对海人藻酸(kailnic ac
8、id,KA)敏感的受体称为KA受体。,三、兴奋性氨基酸,(一)NMDA受体 NMDA受体在脑内广泛分布，但在海马及大脑皮层分布最密集。NMDA受体已经成为多种神经精神疾病治疗药物研制的重要靶标。 NMDA受体激动时，诱发EPSP（兴奋性突触后电位）阳离子通道开放，除Na+、K+可以通过外，还允Ca2+通过。高钙电导是、NMDA受体的特点之,三、兴奋性氨基酸,(二)非NMDA受体 非NMDA受体包括NMDA受体及KA受体，也是化学门控离子通道受体。 受体兴奋时离子通道开启仅允许Na+、K+单价阳离子进出，胞外Na+内流引起突触后膜去极化，诱发快速的EPSP，参与兴奋性突触的传递。,三、兴奋性氨基
9、酸,非NMDA受体与NMDA受体在突触传递及Glu的兴奋神经毒性作用中有协同作用。 非NMDA受体在脑内的分布与NMDA受体几乎平行，提示这两种受体在突触传递过程中的协同关系。,三、兴奋性氨基酸,(三)代谢型谷氨酸受体,四、去甲肾上腺素,脑内去甲肾上腺素 合成、贮 释放、与受体相互作用和递质的灭活，与外周神经系统相似。 脑内NE能神经元胞体分布相对集中在脑桥及延髓，但NE能神经元胞体密集在蓝斑核，从蓝斑核向前脑方向发出三束投射纤维，分别是中央被盖束、中央灰质背纵束和腹侧被盖-内侧前脑束。,四、去甲肾上腺素,三束纤维主要同侧上行支配大脑皮层各区、边缘系统包括扣带回、杏仁核，海马、下丘脑和中脑被盖
10、等核团、丘脑和上丘、下丘、蓝斑核，另发出投射纤维到小脑，终止于小脑皮质和中央核群。,四、去甲肾上腺素,蓝斑核下行NE能纤维投射到延髓及脊髓 除蓝斑核外，在脑桥延脑外侧大脑脚被盖网状结构中较松散的聚集着一些NE能神经元核团，它们发出的投射纤维混合在蓝斑核的上述投射束投射到不同脑区。基底前脑和隔区的NE能纤维主要来源于这些非蓝斑核NE能神经元。,五、多 巴 胺,多巳胺 (DA)是脑内重要的神经递质。 DA神经元在CNS: 分布相对集中 投射通路较清晰 支配范围较局限 主要功能：调节运动、控制情感思维、神经内分泌 与帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成瘾的发生和发展密切相关。,五、多 巴 胺,(一)中
11、枢DA神经系统及其生理功能 DA通路主要分为4个通路 、黑质-纹状体通路：其胞体位于黑质致密区(A)，主要支配纹状体，该通路含有的DA含量占全脑的70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢，各种原因减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病。反之，该通路的功能亢进时，则出现多动症 、中脑边缘通路：其胞体位于顶盖腹侧区 (A)，主要支配伏隔核和嗅结节,五、多 巴 胺,、中脑一皮层通路：其胞体主要位于顶盖腹侧区，支配大脑皮层的一些区域，如前额叶、扣带回、内嗅脑和梨状回的皮层。 中脑一边缘通路和中脑-皮层通路主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者则主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控
12、目前认为1型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进密切相关;,五、多 巴 胺,、结节一漏斗通路:其胞体主要位于弓状核和室周核，DA神经末梢终止在漏斗核和正中隆起，主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进ACTH和GH的分泌等。,五、多 巴 胺,(二)DA受体及其亚型 D1样受体 (D1-like receptors) D1 D5 D2样受体 (D2-like receplors) D2 D3 D4 应用放射性配体一受体结合法，seeman等 (1980年)把脑内DA受体分为D1、D2D3D4四种亚型，1983年以后，根据应用选择性配基的研究结果及其与信号转导途径的耦联关系，将DA受体确
13、定为D、 D2两种亚型，并揭示了助和吨两种亚型受体的特性、分布和功能的差异，至今仍被许多教材沿用。近年来，应用重组DNA克隆技术确定脑内存在5种DA亚型受体 其中D1 D5亚型受体在药理学特征上符合上述的D1亚型受体，而D2 D3 D4 受体则与上述的D2亚型受体相符合,五、多 巴 胺,中脑-边缘通路和中脑-皮质通路 主要存在D样受体 ，值得注意的是， D亚型受体特异存在于这两个DA通路。新近研究已经表明D亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关，目前仅发现氯氛平对其具有高亲和力。 结节漏斗系统主要存在D样受体中的D亚型，是研究D亚型受体的理想材料。,五、多 巴 胺,(三)DA受体与神经精神疾
14、病 各种病理因素导致黑质-纹状体通路的DA功能减弱均可导致帕金森病，目前临床使用的抗帕金森病药主要是根据此学说研发的，药理作用机制是补充DA的绝对不足或应用DA受体激动药。 精神分裂症 (尤其是1型)则是由于中脑-边缘通路和中脑-皮层通路的D2 样受体功能亢迸所致，因此，目前临床治疗精神分裂症的药物大多是DA受体拮抗药,六、5-羟色胺 (5-HydroXytryptamine，5-HT),分布： 5-羟色胺 能神经元与NE能神经元的分布相似，主要集中在脑桥、延髓中线旁的中缝核群，共组成9个5-HT能神经核团 ，以中脑核群含量最高，其次为黑质、红核、丘脑及丘脑下部、杏仁核、壳核、尾核和海马。 合
15、成： 脑内5-HT神经元主要在末梢合成5-HT，色氨酸在色氨酸羟化酶的催化下生成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作用成为5-HT。,六、5-羟色胺,贮存、释放和灭活：与NE、DA等儿茶酚胺递质相似。5-HT的突触前膜摄取转运体与NE、DA、GABA和甘氨酸的转运体属同一家族。 5-HT转运体是抗抑郁症药的主要作用靶标，目前临床使用的抗抑郁症药的治疗机制就是抑制5-HT,DA和NE的再摄取。,六、5-羟色胺,功能： 参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑-垂体的神经内分泌活动的调节。脑内存在众多的5-HT受体亚型，与不同的信号传导系统藕联。 受体亚型分布也存在不同的模式，使单一的一
16、种物质5-HT能同时在不同的脑区产生不同的效应。 5-HT,七、组 胺 (histamine),分布：下丘脑结节乳头核和中脑的网状结构 上行纤维经内侧前脑束 弥散投射到端脑 下行纤维 投射到低位脑干及脊髓。 功能：脑内组胺的生理作用目前还不清楚，可能参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和激素分泌的调节。临床上影响脑内组胺作用的药物用途有限，其中枢作用往往是药物副作用的基础。,七、组 胺,组胺受体可分为 H H2 H受体。,七、组 胺,脂溶性好的H受体阻断药在临床上常产生镇静作用，脑内存在组胺能网状结构上行投射纤维，两者结合提示H受体可能与觉醒有关。,七、组 胺,。随着H选择性阻断药西咪替丁治疗溃疡病的应用，目前己推出系列H受体阻断药，能进人中枢的选择性H受体的阻断药只有佐兰替丁 (Iantidine)。H受体被认为是位于突触前膜的受体，激活H受体可减少组胺及其他单胺递质和神经肽的释放以及递质的合成,八、神经肽 (neuropeptide
