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1、北京朝阳医院 肾内科,陈向东,ARB的肾脏保护作用,慢性肾脏病 （Chronic Kidney Disease）,肾损害3个月，伴/不伴肾小球滤过率（GFR）的降低，表现为： 有肾脏病理异常，或 有肾脏损害的指标，如血、尿检查异常，或影像学检查异常 GFR60ml/min/1.73m2 3个月，有或无肾损害,K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,CKD的分类 根据诊断,疾病 主要类型（例如）,糖尿病肾病 非糖尿病肾病 移植性疾病,
2、1型和2型糖尿病 肾小球疾病 (自身免疫性疾病，全身感染 ，药物，瘤形成 ) 血管疾病 (大血管疾病，高血压，微血管病 ) 小管间质性疾病 (泌尿道感染，结石，阻塞，药物毒性 ) 囊性病 (多囊性肾病 ) 慢性排斥反应 药物毒性(环孢霉素或 他克莫司) 复发性疾病(肾小球疾病) 移植性肾小球病 微白蛋白尿累积发生率(%),K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,CKD的分期,K/DOKI（Kidney Disease Outcome
3、 Quality Initiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,CKD持续进展的主要原因,高血压 蛋白尿 肾小球内细胞增殖和细胞外基质积聚,高血压的 严重程度,慢性肾脏疾病（CKD）进展历程,150,120,90,60,30,15,0,GFR ml/min/1.73m2,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,高血压和蛋白尿 是慢性肾脏病进展的重要危险因素,第1阶段 高灌注,第2阶段 肾功能轻度,第5阶段 ESRD,ESRD：终末期肾病，即需要血透或肾移植,第3阶段 肾功能中度,第4阶段 肾功能重度,Segura J,et
4、al. Kidney Intern 2004; 92（Suppl）: S45-S49,心血管和肾脏 危险,AII 受体 (AT1亚型),血管收缩,血压升高,醛固酮分泌,交感神经激活,血管紧张素原,A I,A II,肾素血管紧张素系统(RAS)的作用机制,血管紧张素II对肾小球血液动力学的影响,Angiotensin II (),Angiotensin II (+),血管紧张素II引起出球小动脉的收缩，由于入球小动脉NO的分泌，拮抗血管紧张素II的作用而不引起入球小动脉收缩，肾小球内压力增高。,结果,肾小球出现病理改变：高灌注、高压力、高滤过,ECM成份,胶原沉积增加,金属蛋白酶,胶原降解减少,
5、细胞外基质成份积聚,金属蛋白酶抑制剂,Ang-II,TGF-1 mRNA TGF-1,溶酶体功能,滤过蛋白清理,肾脏组织结构改变蛋白漏出,蛋白尿,RAS的作用机制,PAI-1,血管紧张素II - 直接与间接的靶器官损伤,Ang ,死亡,肾小球滤过率下降 蛋白尿/白蛋白尿 肾小球硬化 醛固酮增多,肾衰,左室肥大 纤维化 重塑 凋亡,血管收缩 血管肥大 内皮功能障碍 动脉硬化,卒中,高血压 血栓,心律失常 心衰 心梗,AT1 受体,血管重构,Dzau VJ. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;22(suppl 5):S1-S9.,2007 ESH/ESC 高血压指南指出：,
6、防止肾功能不全进展的两项基本要求： a 严格控制血压（1 g/d则应更低） b 降低尿蛋白水平，使其尽可能接近正常,严格控制血压： 目标血压越低， 肾功能衰退越慢,Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.,平均动脉压 (mm Hg),对2型糖尿病肾病患者经过3 年以上的研究发现,多个大型心血管疾病的临床试验显示出血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对肾功能具有保护作用 因此 JNC7中ARB是慢性肾病强制性适应证,醛固酮拮抗剂,强制性适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复
7、发,Chobanian A, et al. JAMA 2003;289:2560-72,2007 ESH/ESC 高血压指南指出：,2007 ESH/ESC高血压指南指出，ARB是肾功能不全、蛋白尿、终末期肾功能衰竭首选的抗高血压药之一,2007 ESH/ESC 高血压指南. J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.,血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 肾脏保护的机制,AII 受体 (AT1亚型),血管舒张,血压下降,醛固酮分泌,降压作用的主要 机制: 抑制 A-II 与 AT1 的结合,交感神经激活,血管紧张素原,A I,A II,ARB,* The clinical
8、significance of this pathway has not been established,AII拮抗剂(ARB)的作用机制,ARB独特肾保护作用的基础 高选择性阻断AT1,出球动脉,入球动脉,入球动脉舒张,AT1受体被阻断,出球动脉舒张,AT2受体兴奋,代文 ：对AT1受体亲和力最高、 AngII的阻断 作用最强的ARB,J Hypertens Suppl,1997,15(7):S15-20. Drugs,2002,51:820-45. J Pharmacol Exp Ther,2001,265(2):826-30.,对AT1/AT2受体的选择性,30000 25000 20
9、000 15000 10000 5000 0,缬沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦,30000,10000,8500,3000,1000,MARVAL研究,MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan,缬沙坦减少微量白蛋白尿研究,MARVAL研究设计,多中心, 双盲, 随机, 活性对照, 平行组研究,332例入组,缬沙坦组169例 80mg/天,氨氯地平组163例 5mg/天,缬沙坦组每日 平均剂量122mg,氨氯地平组每日 平均剂量8mg,完成试验 例数146例,完成试验 例数145例,0,4,8,12,18,24,(p 0.001),-8%,-
10、44%,AER的变化,代文,氨氯地平,时间(周),两组降压疗效相同 代文显著降低白蛋白排泄率（AER）,-11.2,-6.6,-11.6,-6.5,SBP,DBP,与基线相比 24 周平均 BP 变化,Viberti G, Wheeldon NM, et al. Circulation. 2002;106:672-8,(mm Hg),(%),代文,氨氯地平,高血压亚组的血压改变和UAER 百分比改变,Circulation. 2002;106:672-8,基线,SBP (mmHg),DBP (mmHg),研究结束,SBP (mmH),DBP (mmH),0,40,80,120,代文,氨氯地平,
11、p0.001,代文 (n=107),氨氯地平 (n=109),正常血压亚组的UAER 百分比改变,p0.001,代文,氨氯地平,Circulation. 2002;106:672-8,基线,SBP (mmHg),DBP (mmHg),0,40,80,120,160,终点,SBP (mmHg),DBP (mmHg),0,40,80,120,160,氨氯地平 (n=54),代文 (n=62),代文 组有更多患者恢复至正常白蛋白尿水平,恢复至正常白蛋白尿*水平的患者,Circulation. 2002;106:672-8, P=0.001 与氨氯地平相比,14.5%,29.9% ,* 定义为 UAE
12、R 20 g/min,(%),MARVAL研究的主要结果,在2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者中，与氨氯地平组相比，代文组 血压降低幅度相同 白蛋白排泄率（AER）显著降低 恢复至正常白蛋白尿水平的患者显著增多 均可降低正常血压和高血压亚组患者的AER,代文降低微量白蛋白尿是超越降压的作用,*p0.001 vs.160 mg（30 周vs. 4 周）,代文 160mg，320mg强效降低蛋白尿，优异的量效比！,代文 160 mg (n=130),代文 320 mg (n=130),代文 640 mg (n=131),30周时UAER 较基线变化率 (%),-25%,-51%*,-49%*,在降压相同的情况下，代文320mg比160mg更显著降低蛋白尿，说明大剂量代文降低蛋白尿作用独立于降压之外 代文640mg在降压幅度稍大的情况下，并未比320mg表现出更强的降低蛋白尿作用,DROP研究结果：,Hollenberg et al. J Hypertens 2007; 25:1921-1926.,小 结,血管紧张素II在肾脏事件链发生发展中起到重要作用。 ARB通过降低血压、降低肾小球内“三高”及抑制肾小球内细胞增殖、减少细胞外基质积聚起到肾保护的作用。 代文具有高选择性AT1受体阻断的ARB，拥有强效降压和独立于降压之外的肾保护作用。,谢谢！,
