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1、恶性胸腹腔积液 的局部热化疗,惠艳妮,概述,恶性胸腹腔积液是晚期恶性肿瘤患者常见并发症之一，主要由于肿瘤侵袭或转移至胸腹膜引发，性质一般为血性或深黄色渗出液，常可在积液中找到癌细胞，心、肺、肝、肾功能不全，低蛋白血症等也是癌性胸、腹水产生的辅助因素。多由肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、消化道肿瘤等引起。大量胸、腹水可导致患者胸闷、呼吸困难、腹胀腹痛等症状，严重者危及生命，故有效控制胸腹腔积液可以提高患者生存质量，延长患者生存期。,目前临床常用的治疗方法：,全身性化疗治疗原发灶 对症支持治疗 定期抽除积液（2-3次/周） 腔内注入化疗药物或注入生物因子或免疫活性细胞,化疗药物,选用化疗药物的原则：
2、一是尽可能为水溶性，二是加温下药效提高较明显的，三是药物局部腐蚀作用轻的。 顺铂 卡铂 博来霉素 阿霉素 羟基喜树碱,生物制剂,力尔凡 艾迪 康莱特 乌体林斯 恩格菲 高聚生 香菇多糖,细胞因子,白介素- 肿瘤杀伤因子,顺铂,DDP为金属络合物，是细胞周期非特异性广谱抗肿瘤药物，具有良好的水溶性，局部用药时清除率低，在体腔内能维持较长时间的有效浓度，从而可直接杀灭局部的不同周期的肿瘤细胞，是一种较为理想的腔内灌注抗癌药物。胸腔内注入后除直接作用于胸膜及胸水中癌细胞外，还能通过胸膜吸收入血，抑制原发灶和转移灶，同时还能刺激胸膜细胞增殖、纤维化，对胸膜残腔起闭合作用，停止恶性渗出。,顺铂,DDP是
3、最早被发现与热疗有协同作用的药物，热疗增加细胞的DDP摄入和DNA交联的程度，部分或完全逆转细胞对DDP的耐受，也减少因DDP所致损伤细胞修复的能力，增加由DDP引发的自由基数量。在41-43 时DDP与热疗协同效应较为理想。,卡铂,卡铂作为腹腔化疗的首选药物，毒性小，水溶性大，对肿瘤细胞的渗透力强，用于腹腔灌注能直接杀灭深层的癌细胞。其分子量比顺铂大，在腹腔消除慢，滞留时间长，因而延长了药物和癌细胞的接触时间，其腹腔浓度在给药后15分钟和4小时分别是血浆浓度的139倍和69倍，说明腹腔化疗可提高卡铂的药物浓度，使其杀伤力增强，疗效增加。,卡铂,卡铂腔内注药不仅可以直接杀伤癌细胞，还可溶栓再通
4、过小血管和淋巴管促进积液吸收。同时腹腔内给药主要经门静脉吸收，在门静脉和肝脏内产生较高的药物浓度，对经门脉转移至肝的癌栓和癌细胞杀伤性能更强。同时由于大部分药物先经肝代谢后再进入体循环，故全身毒性小。,羟基喜树碱,羟基喜树碱是从我国特有的珙桐乔木喜树碱中分离提取的一种微量生物碱，为新广谱抗癌药，与其他常用抗肿瘤药物，无交叉耐药性，对S期作用较G1期、G2期明显，对G0期细胞无作用，在较高浓度时对核分裂有抑制作用，阻止细胞进入分裂期，近来研究发现羟基喜树碱可选择性抑制拓扑异构酶而干扰DNA的复制，对腹水的消除明显。,博来霉素 阿霉素,博来霉素是从链霉轮核孢菌质中分离出的一种广谱抗肿瘤药，A2、B
5、2亚型为主要有效成分，为碱性糖肽类化合物，对增殖期细胞较为敏感，为周期性非特异性药，其毒性反应小，尤以过敏反应少。在治疗恶性胸水时，可作为一种温和的硬化剂。 阿霉素是肿瘤细胞有丝分裂S期特异性阻滞药物，使大量细胞处于S期，S期对热最敏感，因此先化疗后热疗对肿瘤细胞的杀伤作用增强，阿霉素对热疗具有增敏作用。,力尔凡,力尔凡是一种广谱的双效抗肿瘤的链球菌毒素制剂，也是一种生物应答调节剂，平均分子量70000以上的大分子的-甘露聚糖肽，既能杀死肿瘤细胞，又能增强T细胞、NK细胞及巨噬细胞的活性，并刺激TNF和IFN的分泌，产生大量IL-2，对多种恶性肿瘤有明显抑制作用；对放化疗有协同作用，与放、化疗
6、综合能有效减轻化、放疗不良反应，改善患者生活质量；能明显提高患者免疫功能；有效控制癌细胞转移，抑制腹水再生。,艾迪,艾迪注射液是由中药黄芪、刺五加、人参及斑蝥经现代科学工艺提取精制而成的抗癌注射液。刺五加药性有活血化瘀，清热解毒，养阴生津，改善肺癌高凝状态的作用；人参提取物含有皂苷人参多糖，有提高机体的适应性，增强机体免疫力的作用。推测艾迪直接作用于胸膜，既可以使胸膜产生非特异性炎症及粘连作用，又可直接杀灭癌细胞，在明显减少胸水的同时改善机体免疫状态，并避免骨髓抑制及剧烈呕吐。,香菇多糖,香菇多糖是从香菇子实体中提取纯化的高纯度大分子的葡聚糖，对动物同系肿瘤及自体肿瘤有明显的抑制作用。大量体内
7、外实践证实，香菇多糖并无直接细胞毒作用，是通过促进T淋巴细胞的增殖，提高T细胞和NK细胞的免疫活性，增加LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞）的产生，活化巨噬细胞，激活肿瘤坏死因子的产生及机体依赖巨噬细胞毒性作用间接起到杀灭肿瘤细胞的作用。国外研究证实，香菇多糖局部给药亦可促进肿瘤组织内免疫细胞功能，肿瘤特异性的杀伤性T淋巴细胞诱导增强，同时兼有促进局部产生化学性胸膜炎，使胸膜粘连，胸膜腔闭塞的作用。,恩格菲,恩格菲是从金黄色葡萄球菌培养发酵代谢产物中提取的生物反应调节剂，是一种超抗原，其主要成分为葡萄球菌肠毒素A（SEA），它能刺激T细胞大量增殖，也能增强NK细胞及LAK细胞的活性，抑制杀伤肿
8、瘤细胞，显著提高机体的免疫功能，其还具有升白细胞，减轻放化疗副反应等特点。与化疗药物顺铂联合治疗恶性胸水，不但提高化疗药的疗效，而且降低化疗引起的不良反应，减轻患者的痛苦。,乌体林斯,乌体林斯为灭活的草分枝杆菌，对人体是一种非病原性细菌，进入机体后，能刺激T淋巴细胞，使之释放多种淋巴因子，这些因子作用于单核巨噬细胞系统，使之向病灶聚焦、活化，从而增强机体免疫功能和自然杀伤细胞数量，可增强宿主抗肿瘤免疫应答，提高机体抗肿瘤作用。,高聚生,高聚生是一种新型的抗癌生物制剂，该药具有广泛的药理活性，杀伤肿瘤细胞而不损伤正常细胞，并能修复损伤的细胞，能增强NK细胞、T细胞及LAK细胞的活性，具有明显的抑
9、癌作用，同时能促进细胞修复、提升白细胞，降低毒副反应，显著提高机体的抵抗力，可直接杀灭胸水中或转移至胸水中的肿瘤细胞，与化疗药物合用起协调作用。,康莱特,康莱特乳是从中药薏苡仁中经科学方法提取制成的具有双相广谱抗癌活性成分的天然高效抗癌药物，对肺癌、肝癌等恶性肿瘤疗效肯定。,白介素-,IL-2 是一种具有生物反应调节功能的淋巴因子，能使细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）增殖，并增强其杀伤活性，还可促进干扰素、肿瘤坏死因子等细胞因子的分泌和抗体的产生，具有良好的抗肿瘤效应。,肿瘤杀伤因子,TNF在体内外均能有效地杀伤肿瘤细胞。TNF受体通过调节与细胞相关基因的表达，引
10、发细胞凋亡，抗肿瘤血管生成，超过一定浓度的TNF能选择性地抑制血管上皮组织，进而引发肿瘤上皮细胞的解体和凋亡，同时不伤害正常血管上皮组织；增加免疫效应细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，对树突状细胞具有催熟作用，能激活和刺激T细胞；通过对核基因的调控，促进肿瘤抑制基因p53的表达，从而加强机体自身的抗肿瘤作用。,热疗协同抗癌机制,热可以使肿瘤细胞膜蛋白质变性，磷脂双分子层不能稳定，使瘤细胞膜通透性发生改变，使药物易于进入瘤细胞并保持细胞内较高的药物浓度，提高抗癌药的细胞毒作用。 经体内外研究发现在缺氧酸性环境和异常代谢过程中，肿瘤组织比正常组织对热更敏感。瘤体中心多为乏氧细胞，对化疗不敏感，由于pH值低
11、对热疗敏感。相反，瘤体外周细胞对化疗比对热疗敏感，故两者联合起互补作用。,热疗协同抗癌机制,加热能提高肿瘤细胞对某些化疗药物的敏感性，增加某些抗癌药物（如顺铂）与癌细胞交联，同时还能抑制化疗后肿瘤细胞DNA修复酶的活性。 热疗与化疗协同诱导细胞凋亡，有人通过研究推测热疗诱导的肿瘤细胞凋亡出现在细胞周期的G1期，是通过加强凋亡相关基因的表达来完成的。,热疗协同抗癌机制,热疗联合化疗可降低肿瘤细胞耐药性，对抗癌剂具有耐药性的细胞，热疗能明显抑制肿瘤细胞多药耐药基因表达，增强化疗药物对细胞杀伤能力。 热疗联合化疗可导致癌组织内间质组织增生，限制了局部癌细胞的游走，对癌细胞浸润产生抵抗作用。,热疗协同
12、抗癌机制,热疗对化疗或放疗引起的骨髓抑制有明显的保护作用，可减少放化疗毒性。热疗时产生的热休克蛋白在细胞坏死时可被释放入血，此时机体免疫系统被全面激活以消除体内肿瘤细胞，体外肿瘤细胞的侵袭性实验表明，42/小时的热效应能明显抑制肿瘤细胞的侵袭活动，从而抑制肿瘤的转移倾向。,腔内给药的优点,胸腹腔内给药的药物动力学特点是局部的高浓度和全身的低浓度。化疗药物灌入胸腹腔后长时间与肿瘤组织接触并向内部渗透，对肿瘤组织产生强大杀伤作用，使恶性渗出停止和回流性淋巴管阻塞解除，胸腹水迅速消失或减少。虽然胸腹腔内的药物可被吸收入体循环，但体循环中浓度较低，故全身毒性低。,联合用药的意义,对恶性胸腹腔积液的局部
13、灌注治疗，单独用一种方法往往副作用大、疗效差，多种药联合腔内注射是一种趋势，腔内化疗除控制胸、腹水外尚可治疗肿瘤，为取得最大的抗肿瘤作用和最小的全身副作用，要求抗癌药物在胸、腹膜腔内高浓度而扩散至全身的量最少。生物反应调节剂与化疗药物联用可发挥协同作用，增效减毒，调动宿主的抗癌机制，刺激胸、腹膜，使之产生局部炎性细胞浸润，使胸腹膜发生粘连减少渗出，总有效率显著提高。,比较,有效率 副作用 胸痛、发热、恶心 化疗组 70 呕吐、白细胞下降 无明显呕吐、发热 化疗+生物组 73 白细胞减少等 化疗+生物+热疗组 88 基本无副作用,恶性胸腔积液热灌洗化疗1,B超定位两个穿刺点，两点水平距离约5cm
14、，垂直距离1-3cm。坐位，取高位的穿刺点，先抽胸水约1000ml，然后灌注加热到40-45生理盐水（蒸馏水），再取低位的穿刺点同时继续抽胸水，使抽水的速度与灌注同步，操作均匀平缓。灌洗术中，灌洗的生理盐水是预测余下的胸水量的1-6倍。灌洗后，胸水颜色变浅或接近无色。灌洗后胸腔内灌注化疗药物并嘱患者活动体位，术后辅以水化利尿。,热灌洗化疗通过多次多量的灌洗，基本上将残余胸水灌洗干净，最大限度降低了肿瘤负荷。采用热生理盐水（蒸馏水）胸腔灌注、浸泡，无渗透压，灌入胸腔直接浸泡脏、壁层胸膜，可使癌细胞处于低渗状态，直接破坏其细胞膜，直至死亡。同时尚可起到胸腔冲洗的作用。置入胸管后，胸腔积液被排出，消
15、除了肺组织的外在压力，使其充分膨胀。,同时胸腔内低渗透压的环境，温度升高的物理刺激和药物注入的化学刺激引起胸膜快速广泛的无菌性炎症反应，增厚、粘连、胸膜腔纤维化，继而闭塞，使胸液失去了赖以保存的空间，从而消除了胸腔积液。,恶性胸腔积液热灌洗化疗2,将灌注液（以1000ml生理盐水加利多卡因100mg的比例配伍）在恒温水浴箱中加热至45-47；接T形引流管（由一次性使用静脉营养输液袋改制而成，）分别连接加热至45-47的灌注液和胸腔闭式引流瓶；将加热至预定温度的灌注液快速滴注入胸腔至患者胸闷不适后（每次约500-1000ml），开放引流管，使灌注液排出，按灌注放液再灌注的方式进行，灌注液总量可视
16、患者情况而不同，灌洗至胸腔引流液颜色变浅或接近无色（约,为3000-5000ml)，灌注时间在60分钟以上；灌洗后胸腔内注入化疗药物并嘱患者每15min左右改变体位1次，术后辅以水化；12h后开放引流管待1天内的胸腔积液量20ml后拔管 。利多卡因可作为热敏增效剂，同时还可减轻患者热灌注过程中的胸痛等不适反应，使热灌注顺利进行。操作过程中采用了“一次性使用静脉营养袋”的管道作T型管，使灌注速度较一般的重力滴注法明显增快，保证了胸腔内的有效治疗温度。,恶性胸腔积液热灌洗化疗3,两个穿刺点，一点位于胸水上界，另一点位于胸水下界，经上点置入出水管，另一点置入入水管，造成胸腔水循环通路，同时测胸腔内胸水温度，然后灌入50左右的生理盐水约1000-6000ml，达到一定压力后，出水管自行出水，循环达到下述两指标为止：放出的胸水颜色清亮；胸腔内水温度达41-42.5，并维持30-60min。完成上述治疗后，留置约300ml液体灌入化疗药物,具体剂量视病人情况而定。术中注意胸膜反应，术后给予水
