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1、CLL的诊断和标准治疗,范磊 徐卫 李建勇,南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院,慢性淋巴细胞白血病的诊断,B小细胞淋巴瘤/白血病,小淋巴细胞淋巴瘤/白血病 滤泡淋巴瘤 边缘区淋巴瘤 粘膜相关淋巴组织淋巴瘤 淋巴结边缘区淋巴瘤 脾边缘区淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 淋巴浆细胞淋巴瘤 毛细胞白血病,B-NHL亚型构成比,病例总数 : 6632,李小秋.中国淋巴瘤研究协作组(CLSG),B小细胞淋巴瘤/白血病共同临床特征,临床特点： 中老年 临床进展缓慢，低度恶性（MCL除外） 可向高度恶性淋巴瘤转化 治疗后可缓解，但难以治愈 形态学：中、小淋巴细胞 免疫表型：表达B细胞相关抗原（CD19、CD20、
2、CD22、CD79a）和sIg单一轻链（或） IgH和IgL基因重排,克隆性检测的常用方法,流式细胞术：可以通过检测细胞表面免疫球蛋白（sIg）轻链限制性表达明确B 细胞的克隆性 31 25% 细胞遗传学异常：克隆性染色体异常 常规细胞遗传学 FISH技术检测到 PCR检测：IgH、IgL基因重排,正常,单克隆,sIg阴性,mAb-/pAb+ CLL/SLL,Biclonal CLL/SLL,慢性淋巴细胞白血病淋/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL),CLL/SLL,老年人，中位年龄65岁，男：女=2：1 淋巴结肿大，伴外周血和骨髓累及 起自CD5+/CD23+ B细胞 肿瘤由小圆形淋巴细胞混合
3、数量不等幼淋巴细胞 免疫表型：sIg+（M+/-D）(弱)，CD5+，CD20+(弱)，CD23+，FMC7-，BCL-6-，CD10-，cyclin D1- 染色体异常：13q-，+12，11q-，17p-，6q- 5%-10%进展为大B细胞淋巴瘤（Richter综合征） 5年生存率51%,外周血液检查 (CLL vs MBL),CLL: 外周血B淋巴细胞计数5109/L，且3个月。B细胞5109/L，存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少，也可诊断CLL 流式细胞术免疫分型证实为克隆性B细胞 MBL = monoclonal B-lymphocytosis 外周血B淋巴细胞计数5109/L
4、免疫分型显示克隆性B细胞 无肝脾淋巴结肿大(1.5cm)、无贫血及血小板减少、无LPD的其他临床症状, 5 x 109/L 淋巴结 脾/肝肿大, 5 x 109/L,B淋巴细胞*,No,Yes,MBL,SLL,CLL,* SmIg weak, CD5+, CD19+, CD23+, CD20 weak,骨髓浸润所致的血细胞减少,CLL诊断标准,Yes,慢性淋巴细胞白血病(CLL),涂抹细胞也是CLL的特征性表现,流式细胞术CLL免疫表型,CD19+CD5+,CD19+CD23+,CD20dim,FMC7-,kappadim,CLL/SLL积分系统,B-CLL：4-5分；非B-CLL：0-2分,
5、CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b,CLL/SLL遗传学异常,80%的患者伴有遗传学异常 Del(13q14): 50% Trisomy 12: 20% Del(11q22-23): 20% IgH易位: 10-20% Del(17p13): 10% Del(6q23): 5%,Dhner H, et al. N Engl J Med. 2000;343:1910-1916.,*Based on regression analy
6、sis.,Prognostic Factors in CLL,MBL亚型,根据细胞表面CD5分子存在与否分为三类： CD5+： CLL样MBL(CLL-like MBL)(低水平表达CD20) 不典型CLL样MBL(atypical-CLL-like MBL)(高水平表达CD20) CD5-：称为CD5(-) MBL,Br J Haematol,2007,139:701-708,MBL的免疫表型具有异质性,CLL-like MBL 最常见,Are all MBL equal?,clinical MBL (cMBL)：伴有淋巴细胞增多的CLL-Like MBL,MBL的发病率至少是CLL的101
7、00倍，大部分的MBL都不会进展成为CLL MBL是B-LPD的前体，但可能自发消失，或保持稳定，或进展为CLL或其他B-CLPD,套细胞淋巴瘤(MCL),MCL,中老年人，中位年龄60岁，男：女=24：1 80%患者诊断时即处于疾病晚期(/)，常伴随结外播散病灶(90%：GI、骨髓)，80%外周血存在MCL细胞(FCM检测比例更高，92%)；CNS受累(复发)：4-22% 细胞起自套细胞层CD5+/CD23- B细胞 免疫表型特点：CD5，CD43，cyclin D1阳性，同时表达全B细胞相关抗原CDl9、CD20、CD22和CD79a等，瘤细胞表面lgM、IgD和FMC-7阳性，而CD10
8、、CD23、BCL-6常阴性，CD20和CD79b表达比CLL强，绝大多数CD23阴性， sIg、CD20及cyclin D1强阳性，可以和CLL相鉴别。 特征性的染色体异常t(11;14)(q13;q32) 5年生存率27%,MCL组织/细胞形态,组织结构： 套区生长（Mantle Zone） 结节状生长（Nodular） 弥漫性生长（Diffuse） 细胞形态 经典型 变异型：小细胞、边缘区样、母细胞、多形性,MCL免疫表型特征(FCM、IHC),阳性 CCND1 SOX11 CD19 CD148 CD20 CD22 CD5 BCL-2 CD79 FMC-7 表面IgM和/或IgG 阴性
9、CD10 CD200 CD23,流式细胞术MCL免疫表型,FMC7+,CD23-,L+,CD20+(bright),CD19+CD5+,CD148,套细胞淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病,正常对照,CD148,CD200,慢性淋巴细胞淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,CD19,CD5,CD200,CCND1,ExcessCCND1,Cyclin D1 表达是MCL敏感而特异的标记吗？,Cyclin D1 表达对MCL并非完全特异 20-30%的MM阳性 多数HCL阳性 微阵列研究表明Cyclin D1在7%MCL中阴性,这些病例极难诊断!,Cyclin D基因有3个亚型，包括D1、D2、D3，在部分Cyclin
10、 D1阴性的MCL中，可表达Cyclin D2或Cyclin D3，推测Cyclin D2和Cyclin D3的高表达在某种程度上替代了Cyclin D1的功能,Cyclin D基因,CCND1-/t(11;14)- MCL,Siebert R,et al. Blood,2006,108:1109,IGK/CCND2,IGH/CCND3,MCL细胞核表达SOX11蛋白,细胞核SOX11表达在MCL诊断中的价值？,SOX11核蛋白表达,CD5-MCL,Liu Z, et al. Am J Clin Pathol,2002,118,216,Li et al FCM/IHC 210/235 25(1
11、0.6) Total 537/601 64(10.6),Liu Z, et al. Am J Clin Pathol,2002,118,216,惰性MCL,白血病表现且脾大而较少淋巴结肿大 Ki-67低于30% 70-90%IGVH突变 无p53突变和不或低表达SOX11? 迅速的临床进程与17p缺失和p53突变相关 qRT-PCR检测SOX11、HDGFRP3、DBN1可分辨MCL的2种亚型 如何鉴别这组患者？ 观察多久？ 何时开始治疗？,脾边缘区淋巴瘤(SMZL),脾边缘区淋巴瘤(SMZL),占淋巴肿瘤2%；大多CD5- unclassifiable chronic lymphoid le
12、ukemia 中老年人，中位年龄68岁;男女比例接近 脾肿大、脾门淋巴结，骨髓(nodular pattern vs HCL)、外周血常受累不同比例的绒毛样淋巴细胞(SLVL) ，浅表淋巴结和结外组织罕见受累，1/3血清小的单克隆Ig 在南欧发现与HCV感染相关 典型的免疫表型： sIgM/D+、 CD20+、CD79a+、 bcl-2+、CD43-、 CD5-和CD23- (与CLL/SLL鉴别) CD10-与 BCL6-(与FL鉴别)、 CD5-和cyclin D1-(与MCL鉴别)、 CD103-和annexin A1-(与HCL鉴别) 5年生存率80%,外周血常可见绒毛状淋巴细胞,流式
13、细胞术SMZL免疫表型,FMC7+,CD23+,CD20+,k+,CD5-,SMZL遗传学异常,7q21-32缺失占40%以上 +3 异常占17% 涉及7q和17p异常，提示预后不良,淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)/ 华氏巨球蛋白血症(WM),淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)/ 华氏巨球蛋白血症(WM),中位年龄63岁 53%为男性患者 在WHO分类中作为一个独立的疾病 由小B细胞、淋巴浆样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾脏 WM者血清中可检测到单克隆IgM 典型的免疫表型： sIg和cIg+(usually IgM)、IgD-、CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、CD
14、5-、CD10-、CD23-、 CD43+/-、CD38+、 cyclinD1-,LPL/WM遗传学异常,无特异性的染色体异常 侵犯骨髓者，50%具有6q-；无骨髓侵犯者，6q-少见,慢性淋巴细胞白血病的标准治疗,治疗指征,符合下述任何一项即开始治疗。 不符合治疗指征的患者，每26个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。 1进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和/或血小板进行性减少。 2巨脾（如左肋缘下6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。 3巨块型淋巴结肿大（如最长直径10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。 4进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或淋巴细胞倍增时间（
15、LDT）6个月。当初始淋巴细胞30109/L，不能单凭 LDT作为治疗指征。,治疗指征,5淋巴细胞数200109/L，或存在白细胞淤滞症状。 6自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和/或血小板减少（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。 7至少存在下列一种疾病相关症状： 在以前6月内无明显原因的体重下降10%。 严重疲乏如ECOG体能状态2；不能进行常规活动。 无感染证据，发热38.0，2周。 无感染证据，夜间盗汗1个月。 8患者意愿。 9临床试验。,治疗前检查评估：必需,治疗前必需进行全面评估的参数，初诊CLL患者必须进行以下检查项目： 病史； 体格检查：特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小； 体能状态：ECOG及疾病累积评分表（CIRS）评分； B症状：盗汗、发热、体重减轻； 血常规检测，包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等； 血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶、2-微球蛋白等； 骨髓活检涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因； HBV检测； 如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗，超声心动图检查； 育龄女性妊娠试验。,免疫球蛋白定量检测：反复感染时，指导IVIG。 网织红计数和直接抗人球蛋白试验：贫血时，AIHA? 治疗前胸部/腹部/骨盆CT，特别是外周存在淋
