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1、喹诺酮类药物的药代动力学,韩素恒,主要内容,诊断,治 疗,问 题,机 理,药物代谢动力学概述,喹诺酮类药物药代动力学概述,常用药物例子举例,药动学,定义,药动学是研究药物在体内变化规律的一门学科,主要内容,药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的规律及影响因素,药动学参数,研究目的,为临床合理用药、制定最佳给药方案、减少不良反应发生提供依据,吸收由给药部位进入血液循环的过程 -不同途径吸收快慢依次为：吸入舌下肌肉皮下注射口服直肠皮肤 分布药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程 -影响因素：血浆蛋白结合率、体内的屏障（血脑和胎盘屏障）、体液PH 转化外源性活性物质在体内发生化学结构的改变 -使药物转化
2、的器官：主要是肝脏，其次是肠、肾、肺等组织 -意义：灭活（绝大多数药物）、活化（极少数药物） -药物的转化酶系统：专一性酶（如AchE），非专一性酶即肝药酶（细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶） -肝药酶的诱导剂和抑制剂：诱导剂如苯妥英钠等，抑制剂如异烟肼和氯霉素等 排泄药物及其代谢物被排出体外的过程 -方式：肾排泄(主要排泄途径) 胆汁：部分随粪便排出，部分结合型药物经肝肠循环被冲吸收 其它途径：唾液、乳汁、汗液、泪液等,药动学的基本参数及概念,1、时量关系和时量曲线(CT) 2、生物利用度(F) 3、药物消除类型 4、半衰期(t1/2 )和连续多次用药的药-时曲线 5、表观分布容积(Vd
3、) 6、房室模型,时量关系和时量曲线(CT),血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲线,血药浓度-时间曲线下面积(AUC),指由坐标横轴和曲线围成的面积 表示在服用某一剂量后的一定时间内吸收入血的药物相对量 AUC=（Cn+Cn+1)*(tn+1-tn )/2 可用于计算生物利用度,生物利用度(F),又称生物有效度，指血管外给药时，药物制剂被机体吸收利用的程度和速度 A(进入体循环药物量） F= 100 D（给药剂量） 绝对F=AUC（血管外给药）/AUC（血管内给药）100% 相对F=AUC（供试品）/AUC（标准品）100% 注意：相对
4、生物利用度是评价厂家产品质量的指标之一。厂家不同，工艺不同，机体个体差异对生物利用度都有影响，临床用药特别注意 药典：F的差距不能超过标准品的正负10% 安全性小的药物换其他厂家制剂时，调整剂量,药物消除类型,清除率 每单位时间内能将多少升血中的某药全部消除(L/min或h) 消除速率常数(K) 某单位时间内药物被消除的百分速率数 消除类型 恒比消除(一级动力学)：单位时间内消除恒定比例的药量，消除速率与血药浓度成正比，是大多数药物的消除类型 恒量消除(零级动力学)：单位时间内消除恒定数量的药物。其消除量与血药浓度无关,半衰期(t1/2) -血浆药物浓度下降一半所需的时间，t1/2=0.693
5、/K。t1/2是决定给药间隔时间的重要依据 稳态血药浓度Css（坪值) -属一级动力学消除的药物每隔一个t1/2等量给药一次，经5-7个t1/2 血药浓度可达到一个稳定状态（此时给药量与消除量达相对的平衡）。称稳态浓度，或称“坪值” 表观分布容积(Vd) -药物在体内达到平衡时，按血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积 Vd(L)=A(mg)/C(mg/L),房室模型,一室模型：假定机体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分别于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除 二室模型：假定机体由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如
6、心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后，药物立即分布到中央室，然后再缓慢分布到周边室。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相,喹诺酮类药物的分类,第一代 萘啶酸、 吡哌酸 对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染 第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低， 可用于各系统感染 第三代 左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长 第四代 克林沙星、加替沙星、莫西沙星 在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性
7、，增加了对厌氧菌的抗菌活性,氟喹诺酮类药物的体内过程,多数品种口服吸迅速完全，1-2小时达血药浓度高峰，可与钙、镁、锌等二、三价阳离子螯合，不与含此类离子的食品或药物同用 血半减期较长，多在37h 血浆蛋白结合率低，大多为14%30 % 体内分布广泛，组织和体内浓度常高于或等于血药浓度，可达有效治疗水平。培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星可通过血脑屏障 大多数品种主要以原形经肾排出，氧氟沙星和环丙沙星胆汁中的浓度远高于血药浓度,常用喹诺酮类品种的药代动力学参数,第三代喹诺酮类药动学比较,血药浓度：氧氟沙星培氟沙星依诺沙星环丙沙星诺氟沙星 半衰期：培氟沙星氧氟沙星依诺沙星环丙沙星诺氟沙星 生物利用度：
8、氧氟沙星、培氟沙星依诺沙星环丙沙星诺氟沙星 代谢：氧氟沙星、依诺沙星主要肾排泄；环丙沙星、培氟沙星、诺氟沙星部分体内生物转化，部分自粪便中排出，胆汁浓度均较高 分布：体内分布广泛，情况相仿,新喹诺酮的优势,药代动力学明显改善-生物利用度高，半衰期长，组织浓度高,主要特点：与环丙沙星相比，新喹诺酮半衰期延长、AUC增大、不良药物相互作用减少,环丙沙星,有口服和静脉用制剂 口服制剂的吸收较氧氟沙星差，略优于诺氟沙星 本品口服吸收良好，有首过效应，生物利用度为52%，健康人口服本品0.2g或0.5g后，其血药峰浓度（Cmax）分别为1.21g/ml和2.5g/ml，达峰时间（Tmax）为12小时 在
9、60分钟内静脉滴注本品200mg和400mg后，约1小时达血药浓度峰值，分别为2.1mg/L和4.6mg/L 人体内表观分布容积大于100L 广泛分布至各组织、体液（包括脑脊液），组织中的浓度常超过血药浓度，蛋白结合率约为2040% 可在肝脏部分代谢，代谢物仍具较弱的活性 静脉给药后，50%70%的药物以原形从尿排出，以代谢物形式排出约15%，24小时内排出给药量90%以上。消除半衰期为56小时，肾功能减退可使之延长 口服给药后24小时以原形经肾排出给药量的40%50%。以代谢物形式排出约15%。同时亦有一部分药物经胆汁和粪便排泄，血消除半衰期（T1/2）为4小时 经胆汁及粪便于5 日内排出给
10、药量的20% 35% ,虽经胆汁排出者仅为少量, 但胆汁中浓度仍可达到血药浓度的10 倍以上 血清半衰期为3.5-5小时 宜空腹服用，食物虽可延迟其吸收，但其总吸收量（生物利用度）未见减少，故也可于餐后服用，以减少胃肠道反应；服用时宜同时饮水250ml,左氧氟沙星,有口服和静脉用制剂 口服吸收迅速而完全，单剂量空腹口服0.1g和0.2g后，血药峰浓度（Cmax）分别达1.36mg/L和3.06mg/L，达峰时间（Tmax）约为1小时 ，蛋白结合率约为30%40% ，消除半衰期为6小时 国内健康人恒速静脉滴注乳酸左氧氟沙星注射液0.2g，滴注时间为l小时，血药峰浓度（Cmax）为3.40（2.8
11、4.0）ug/ml， 12小时后血药浓度为0.55（0.30.7）ug/ml，消除相半衰期（t1/2）约为5.2小时，清除率（CL）约11.2L/h 绝对生物利用度99% ，相对生物利用度接近100% 左氧氟沙星的排泄呈线性、二室开放模型, 一级速率消除 在体内分布广泛分布至各组织、体液，在扁桃体、前列腺组织、痰液、泪液、妇女生殖道组织、皮肤和唾液等组织和体液中的浓度与血药浓度之比约在1.12.1之间 半衰期为5-7小时 本品主要以原形自肾排泄，在体内代谢甚少 主要以原形药由尿中排出，口服给药后48小时内，尿中原形药排出量约占给药量的87%；72小时内粪便中的排出药量少于给药量的4%；约5%的
12、药物以无活性代谢的形式由尿中排出,含铝或镁的制酸药可减少口服吸收，建议避免合用。不能避免时应在服本品前2小时，或服药后6小时服用 去羟肌苷（DDI）可减少本品的口服吸收，因其制剂所含的铝及镁，可与本品螯合，故不宜合用 大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上 丙磺舒可减少自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性 本品干扰咖啡因的代谢，从而导致咖啡因消除减少，血消除半衰期（T1/2）延长，并可能产生中枢神经系统毒性,莫西沙星注射液,吸收和生物利用度 莫西沙星口服后可以很快且几乎被动完全吸收，绝对生物利用度总计约
13、91%。在501200mg单次剂量和每日0.6g连服10天的药代动力学呈线性。3天内达稳态。口服0.4g后0.54小时达到峰值3.1mg/l。每日一次0.4g口服后达到稳态时其峰浓度和谷浓度分别为3.2mg/l和0.6mg/l。莫西沙星与食物同服能稍延长达峰时间约2小时并降低峰浓度约16%。吸收程度保持不变 分布 药时曲线下面积（AUC）高（6kg*h/l），稳态时表现分布容积Vss接近21kg。唾液中药物浓度比血浆浓度高，血浆蛋白结合率约为45% 在下列组织中达到高浓度：如肺（上皮液、肺泡巨噬细胞、支气爱组织），窦（筛窦、上颌窦、鼻息肉）和炎症损伤（ 疱疹液），其药物浓度超过血药浓度。组织间
14、液有很高的游离药物浓度（唾液、肌肉皮、皮下） 排泄 莫西沙星经过第二阶段的生物转化后经肾脏和胆汁，粪便以原形和硫化物（M1）和葡萄糖酸盐（M2）的形式排出，在体外试验及期临床试验中，未出现莫西沙星与其它有细胞色素P450酶参与的进行一圈生物转化的药物有相互作用。 莫西沙星从血浆中被排出的平均半衰期约为12小时。口服0.4g药物后的平均总体表观清除率为179246ml/min。可经肾小管部分重吸收，肾清除率为2453ml/min。 莫西沙星的原形和第二阶段的代身产物在达到平衡后几乎能完全回收，回收率为96-98%，且与给药途径无关，没有发生氧化代谢的迹象,药物相互作用: 临床上未证实莫西沙星与下述药物相互作用 ：阿替洛尔、雷尼替丁、钙补充剂、茶碱、口服避孕药、格列本脲、伊曲康唑、地高辛、吗啡、丙磺舒。对这些药物不需要调整剂量。 抗酸药、矿物质和多种维生素：莫西沙星与抗酸药、矿物质和多种维生素同时服用会因为与这些物质中的多价阳离子形成多价螯合物而减少药物的吸收。这将导致血浆中的药物浓度比预期值低，因此，抗酸药、抗逆转录病毒药（如去羟肌苷）、其他含镁或铝的制剂、硫糖铝、以及含铁或锌的矿物质，至少需要在口服莫西沙星4小时前或2小时后服用。,Thanks!,
