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1、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症溶酶体酸性脂肪酶缺乏症诊疗指南诊疗指南 概述概述 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（lysosomal acid lipase deficiency，LALD）是由 于 LIPA 基因突变使溶酶体酸性脂肪酶缺乏，导致胆固醇酯和三酰甘油在肝、 脾、 肾上腺及心血管系统等组织贮积，为罕见的常染色体隐性遗传病。 根据发病年龄 和临床表现不同，分为婴儿期起病的 Wolman 病（Wolman disease，WD）和儿 童及成人期起病的胆固醇酯贮积病（cholesterol ester storage disease，CESD）。 病因和流行病学病因和流行病学 LIPA 基因定位于 10q
2、23.2-q23.3，由 10 个外显子组成，全长 38.47kb。LIPA 基因错义突变、 无义突变、 插入/缺失、 剪接位点突变、 复杂重组等，导致溶酶体酸 性脂肪酶功能缺失或降低，进而使溶酶体酸性脂肪酶在溶酶体中降解低密度脂 蛋白、 胆固醇酯和三酰甘油的功能丧失或降低，胆固醇酯和三酰甘油在机体组织 细胞内贮积，血浆胆固醇水平升高。 1956年，Wolman 病首次被描述；1963 年，CESD 首次被报道。目前由于溶 酶体酸性脂肪酶缺乏症的罕见性和对该病的认识不足，溶酶体酸性脂肪酶缺乏 症的发病率尚不明确，估计发病率 1/300 0001/40 000。德国人群研究表明， Wolman
3、病的发病率约 1/350 000；CESD 的发病率约 1/50 000，由于 CESD 的临 床症状较轻，实际发病率可能高于统计。 也有研究表明，在美国洛杉矶地区的伊 朗裔-犹太人中，同种族内CESD 的发病率高达1/4200。 临床表现临床表现 1.Wolman 病 新生儿期起病，通常在生后1 周内起病。 以反复呕吐、腹泻、 腹胀等胃肠道症状为首发症状，伴肝脾大和生长发育障碍；神经系统受累表现 为活动少、 腱反射亢进、 踝阵挛和角弓反张。 巨噬细胞内胆固醇酯和三酰甘油贮积 导致肝脾肿大，进行性加重甚至肝衰竭，数月内出现转氨酶、 胆红素升高，低蛋 白血症，凝血异常等。 肾上腺增大伴钙化导致肾
4、上腺皮质功能不全，6070 通过影像学检查可发现肾上腺钙化。 也有胆囊功能障碍、 脑卒中报道。 随着病情进 展，可出现多器官功能障碍，包括贫血、消化道出血、败血症、昏迷等。典型 Wolman 病如未及时行造血干细胞移植，存活期一般不超过 1年，平均死亡年龄 3.7 月龄。进行造血干细胞或肝移植，平均存活期延长至8.6月龄。 2.胆固醇酯贮积病（CESD） CESD 患者表现不具有特异性，可表现为黄 色瘤、 肝酶升高、 高脂血症、 腹泻和体重减轻等。 早发性动脉粥样硬化、 冠心病、 脑 血管事件风险增加。 多数患者有肝病表现，肝酶升高伴或不伴黄疸，肝大伴或不 伴脾大，肝硬化时可致食道下段胃底静脉
5、曲张，增加出血风险且可危及生命； 肝硬化还可致脾大、 脾功能亢进、 贫血或血小板减少等。 晚期患者会出现肝衰竭及 继发于肝硬化的肝细胞癌。严重者出现肾上腺增大伴钙化。少见表现为严重高总 胆固醇和低密度脂蛋白血症伴肝大，而无其他症状。 轻症CESD 患者可有正常寿 命。 辅助检查辅助检查 1.血生化检查 血清转氨酶、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇 （LDL）、脂蛋白B（ApoB）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）降低。 2.LAL酶活性检测 外周血白细胞、成纤维细胞中LAL酶活性显著降低有确 诊意义。 酶活性降低程度与临床表现的严重程度相关。 在Wolman病患者，酶活性 丧失或严重下降
6、，而在CESD患者，酶活性水平介于正常和丧失之间。干血纸片 法（dried blood spot，DBS）可以检测外周血白细胞LAL酶活性，血标本需求量 少，易于长期保持，因此DBS可以作为新生儿筛查的方法。 3.肝活检 LALD患者肝脏活检病理改变并无特异性。常见大量酯化的胆固 醇及三酰甘油在肝、脾、肾上腺中积聚，可见脂肪变性，有些合并纤维化等。 4.基因检测 LIPA基因检出2个等位基因致病变异有确诊意义。 诊断诊断 此病的诊断应根据临床表现、 实验室检查和LIPA 基因检测综合判断。 婴儿呕 吐、 腹泻、 肝大伴营养不良，如果有肾上腺钙化，高度提示Wolman 病。 其他年龄 高胆固醇血
7、症伴肝脏增大的患者，尤其影像学检查显示双侧肾上腺增大伴钙化 时，鉴别诊断应该包括此病。LIPA 基因突变分析或外周血白细胞等溶酶体酸性 脂肪酶活性检测有确诊意义。 鉴别诊断鉴别诊断 主要与肝脏增大伴/不伴高胆固醇血症的疾病相鉴别。 包括戈谢病、 尼曼匹克 病、家族性高胆固醇血症、其他常染色体隐性高胆固醇血症和肝脏疾病等。 1.戈谢病 患者根据肝、脾肿大或有中枢神经系统症状，骨髓涂片检查见到戈谢 细胞、 血清酸性磷酸酶增高即可做出初步诊断，进一步确诊应行白细胞或培养的 皮肤成纤维细胞-葡糖脑苷脂酶活性测定，或GBA 基因分析。 2.尼曼匹克病 对原因不明的肝、脾肿大患儿，不论是否伴有神经系统症状
8、，都 应考虑本病的可能性。 骨髓涂片找到典型的尼曼匹克细胞即高度提示此病，进一 步行外周血或成纤维细胞鞘磷脂酶活性检测，如果明显降低即可确诊尼曼匹克 病 A/B 型，如果酶活性水平正常，可行 NPC1 和 NPC2 基因分析，以明确尼曼 匹克病 C 型的诊断。 治疗治疗 LALD 是一种多系统受累的疾病，存在多种代谢紊乱。 治疗需要多学科团队 参与。主要包括病因治疗和对症治疗。病因治疗包括造血干细胞移植和酶替代治 疗。 对症支持治疗包括低脂饮食、 胃肠外营养、 糖皮质激素和盐皮质激素替代等。 由于酶缺乏程度不同，溶酶体酸性脂肪酶缺乏症预后差异明显。 1.低脂饮食及营养支持 血脂异常是 LALD
9、 的突出特点，故推荐低脂饮食，对 于 Wolman 病营养支持尤为重要，低脂配方奶或者补充中链甘油三酯。 2.降脂药物 他汀类药物通常用于降低高脂血症患者心血管病风险，单药或者 联合用于 LALD，效果仍有争议，部分患者 LDL 水平下降，但不能改善肝脏功 能及组织学改变，包括转氨酶、肝纤维化等。有报道，依折麦布抑制胆固醇吸收 可以降低LDL 水平，改善转氨酶，降低升高的细胞因子和氧化应激产物。 3.酶替代治疗 2015 年底，美国批准 Sebelipase alfa 为首个溶酶体酸性脂肪酶缺 乏症酶替代药物。Sebelipase 是重组人溶酶体酸性脂肪酶，静脉途径给药，改善 血脂异常、 肝功
10、能异常，减轻肝脏组织学变化，改善胃肠道症状，改善生长发育 延长生存时间，生活质量提高，副作用小。Wolman 病患者平均生存期可提高至 1 年以上，CESD 肝纤维化、心血管事件减少。 4.造血干细胞移植 异体造血干细胞移植可延长生存期，是一种可选择的治愈 方法。但异体造血干细胞移植风险大，Wolman 病异体造血干细胞移植病死率 50。 5.肝移植 CESD 肝移植有少量报道，多数为儿童患者，长期随访资料有限。 6.遗传咨询 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症为常染色体隐性遗传病，患者父母 再次生育再发风险为 25。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询， 对高风险胎儿进行产前诊断。 诊疗流程（图诊
11、疗流程（图 66-1） 图66-1 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症诊疗流程 参考文献参考文献 1 Angelika L.Erwin. The role of sebelipase alfa in the treatment of lysosomal acid lipase deficiency. The Adv Gastroenterol,2017,107(7):553-562. 2 Hassan H A-Koder. Lysosomal acid lipase deficiency: a form non-obese fatty liver disease(NOFLD).Expert Review
12、of Gastroenterology Hepatology, 2017, 11(10): 911- 924. 婴儿呕吐、 腹 泻、肝脾大 儿童期或成 人肝脾大 骨髓检查正常 肾上腺钙化 两项中一项： LAL 酶活性降低或 LIPA 基因检出 2 个等位基因致病突变 是 是 否 其它疾病 高脂血症 否 是 否 其它疾 病 是 确 诊 3 Muntoni S. Prevalence of cholesteryl ester storage disease. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology,2007,27(8):1866-186
13、8. 4 Valles-Ayoub Y. Wolman disease (LIPA p.G87V) genotype frequency in people of Iranian-Jewish ancestry. Genetic testing and molecular biomarkers,2011,15(6):395- 398. 5 Simon A.Jones. Rapid progression and mortality of lysosomal acid lipase deficiency presenting in infants.Genetics in medicine,2016,18(5):452-458. 6 黄永兰, 余家康, 李乐, 等.溶酶体酸性酯酶缺乏症：Wolman 病一例分析.中华 儿科杂志,2012,50(8):601-605.
