尼曼匹克病诊疗指南

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1、尼曼匹克病诊疗指南尼曼匹克病诊疗指南 概述概述 尼曼匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）也被称为鞘磷脂胆固 醇脂沉积症，是一组常染色体隐性遗传、 多系统受累的疾病，主要表 现为肝脾肿大、各种神经功能障碍以及鞘磷脂贮积。根据不同的临床 表现及不同致病基因，NPD 主要包括 A/B 型（NPD-A/B）和 C 型 （NPD-C）。NPD-A（MIM 257200）/B（MIM 607616）型即酸性鞘 磷脂酶缺乏症，是由于 SMPD1 基因突变所致。NPD-C 是因 NPC1 或 NPC2 基因突变导致胆固醇转运障碍所致。 病因和流行病学病因和流行病学 NPD-A/B 的致病

2、基因 SMPD1 位于染色体 11p15.1-p15.4，含 6 个 外显子，编码含629 个氨基酸的糖蛋白。该基因已发现有180多种突 变，包括错义突变、 无义突变、 缺失突变及剪接突变。 SMPD1 基因编 码酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM），ASM 缺乏导致 其降解的底物鞘磷脂在单核-吞噬细胞系统及脑组织贮积。 NPC1 位于 18 q11-q12，含 25 个外显子，已知突变超过 300 种， p.I1061T 突变最为常见，90的尼曼匹克病 C 型患者是由于 NPC1 基因突变所致。NPC2 位于 14 q24.3，含 5 个外显子，已报道突变有 3

3、0 个，4的尼曼匹克病 C 型患者是由于 NPC2 基因突变所致。 NPC1 或 NPC2 基因突变后，胆固醇转运障碍，游离的胆固醇在溶酶体内 贮积致病。 国 外 不 同 人 种 之 间 NPD-A/B 型 发 病 率 1/250 000 1/44 960，NPD-C 型发病率 1/150 0001/100 000，国内缺乏准确的发病 率调查。 临床表现临床表现 1.NPD-A 型 患者最早出现的症状是腹部膨隆，肝脾增大，部 分患者可在新生儿期发病。 智力和运动发育落后随即出现，肌张力低 下，运动发育迟缓，而脑神经功能常不受累，1 岁后运动智力发育 倒退明显，最后进展为痉挛强直状态。 50患者

4、可以发现眼底樱桃红 斑。间质性肺部病变可导致反复呼吸道感染、低氧血症或呼吸功能衰 竭。多数患儿3 岁前死亡。 2.NPD-B 型 患者可以在各个年龄阶段因肝脾大而被发现。与 NPD-A 型不同之处在于多数患者没有明显的中枢神经系统受累表现。 病情进行性发展，会出现肝功能异常、 脾功能亢进；缓慢出现间质性 肺部病变、 骨质疏松和高脂血症表现。 1/3 患者出现眼底樱桃红斑，极 少数起病较早的患者可以出现进行性神经系统受累的症状。 3.NPD-C 型 患者的症状可以发生在任何年龄段，临床表现多样。 新生儿期起病表现为腹水，严重的肝脏病变，肺间质病变可致呼吸 功能衰竭。 婴儿期发病可以出现胆汁淤积性

5、肝病，伴或不伴有呼吸衰 竭、肌张力低下和运动发育延迟。儿童患者主要表现为肝脾大，脾大 为主，缓慢进展的共济失调，肌张力障碍，构音障碍，痴笑猝倒和 惊厥等。 青少年及成人发病的患者肝脾大不明显，可以出现学习障碍、 认知减退、 痴呆、 精神疾病（精神分裂症、 抑郁、 双相情感障碍等）。 垂 直 型 核 上 性 眼 肌 麻 痹 （ vertical supranuclear gaze palsy，VSGP）是 NPD-C 型患者的特征性表现。 几乎出现于所有的青 少年及大部分成年患者。 多数患者首先出现眼球垂直运动障碍，之后 发展为水平运动障碍，最终出现完全性核上性麻痹，表现为阅读、 表 达及交流能

6、力受限。 辅助检查辅助检查 1.NPD-A/B 型 （1）常规检查 1）血常规：脾功能亢进患者可出现血小板减少，甚至出现全血 细胞减少。 2）肝功能：大部分患者肝脏转氨酶轻度至中度升高。 3）血脂：甘油三酯轻中度升高、 高密度脂蛋白胆固醇降低、 低密 度脂蛋白胆固醇升高。 （2）酸性鞘磷脂酶活性检测：外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细 胞培养酸性鞘磷脂酶活性低于正常下限的30可以确诊 NPD-A/B型。 （3）影像学检查 1）肝脏和脾脏：B 超、CT 或MRI 检查可见不同程度的肝大、脾 大、肝脾增大或肝硬化表现。 2）肺部：肺高分辨率CT 可以发现小叶间隔增厚、 磨玻璃密度影 和钙化等。 3）头颅

7、：NPD-A 型患者头颅 MRI 可以正常，也可以表现为脑 萎缩，部分患者可以出现白质T2 高信号。 （4）组织病理检查：常用组织为骨髓、 脾、 肝脏、 肺及淋巴结。 光 镜下可以看到富含脂质的巨噬细胞（lipid-laden macrophage），也称 泡沫样细胞或尼曼匹克细胞。 电镜下泡沫细胞的细胞核小并偏离细胞 中心，膜侧因为脂肪蓄积而呈透明状。 活组织检查发现泡沫细胞提示 尼曼匹克病可能，但阴性并不能除外此病。 （5）SMPD1 基因分析：检出 2 个等位基因已知致病变异可以确 诊 NPD-A/B型。 2.NPD-C 型 （1）常规检查：大多数患者血常规、肝功能等没有明显异常。 （2

8、）血浆壳三糖苷酶：壳三糖苷酶由活化的巨噬细胞合成，部 分 NPD-C 型患者血浆壳三糖苷酶活性可有轻度增高，但在晚发型患 者该酶不升高。 该酶升高还可见于戈谢病、 脑卒中及2 型糖尿病患者。 （3）活组织检查：常用组织为骨髓、 脾、 肝脏、 肺及淋巴结。 光镜 下可以看到特征性的泡沫细胞。 （4）成纤维细胞相关检查 1）Filipin 染色：Filipin 能与游离的胆固醇特异性结合，荧光显 微镜下可见核周溶酶体强荧光信号（即游离胆固醇），为 NPD-C 阳 性细胞，是确诊NPD-C 的方法之一。 大于80的 NPD-C 型病例可以 观察到这种典型表现。 2）胆固醇酯化率的检测：具有经典表型的

9、细胞胆固醇酯化率明 显降低甚至为零，而变异型患者的细胞只有轻度的酯化受损。 对于这 一类患者，基因诊断更加重要。该方法敏感性较Filipin 染色低。 （5）头颅影像检查：NPD-C 型患者的头颅 MRI 无特异性表现， 多数报道提示有小脑、海马、大脑灰质的缩小以及白质的异常信号。 （6）基因分析：基因检测可以确诊疾病。对于临床高度怀疑为 NPD-C 型的患者，即使 Filipin 染色阴性的患者，均应进行基因分析。 NPC1 或 NPC2 基因检出 2 个等位基因致病突变有确诊意义。 诊断诊断 1.NPD-A/B 型 对于有肝脾肿大、 间质性肺疾病、 眼底樱桃红斑、 发育迟缓的婴幼儿患者应高

10、度怀疑 NPD-A 型。对于肝脾肿大伴肝功 能异常、 血小板减少、 间质性肺疾病、 血脂异常，尤其是HDL 胆固醇 血清水平降低、 LDL 胆固醇升高及高甘油三酯血症的患者应高度怀疑 NPD-B。 确诊有赖于外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷 脂酶活性降低或SMPD1 基因分析检出 2个等位基因已知致病变异。 2.NPD-C型 对于临床有以下表现的患者应考虑该病的诊断： 新生儿出现腹水、肝功能异常、病理性黄疸及肺浸润；婴儿出现持 续肌张力过低；婴幼儿不明原因肝脾肿大；儿童期患者出现垂 直性核上性凝视麻痹、共济失调、肌张力障碍或抽搐；成人出现痴 呆、 抑郁、 双相障碍或精神分裂症等。 怀

11、疑指数工具（http:/www.npc- ）有利于筛选出可疑NPD-C患者。成纤维细胞Filipin染色是确 诊NPD-C的方法之一。NPC1或NPC2基因检出2个等位基因致病突变 有确诊意义。 对临床疑似尼曼匹克病的患者，尤其骨髓涂片见尼曼匹 克细胞而酸性鞘磷脂酶活性正常的患者，建议行NPC1和NPC2基因 突变分析，以明确诊断。 NPD-A/B 型主要与戈谢病、尼曼匹克病C 型、血液病等相鉴别， 鉴别诊断主要依检测白细胞中的 ASM 活性。另外，由于尼曼匹克病 患儿可以出现眼底樱桃红斑，需与Tay-Sachs病鉴别。 NPD-C 型的新生儿及婴儿患者需与下述疾病鉴别：胆道闭锁，感 染，-1

12、-抗胰蛋白酶缺乏症，酪氨酸血症，恶性肿瘤，其他溶酶体 贮积病（如戈谢病、 尼曼匹克病 A/B 型）。儿童患者需与下述疾病鉴 别：脑肿瘤，脑积水，GM2 神经节苷脂病，线粒体病，枫糖尿病， 注意力缺陷障碍，肌张力障碍，Wilson 病，神经元蜡样脂褐质沉积 症，亚急性硬化性全脑炎及周期性瘫痪。 青春期及成人患者需要与痴 呆或精神类疾病鉴别。 治疗治疗 1.对症治疗 对于 NPD-A/B 型患者应积极控制肺部感染，缓解 呼吸困难；脾功能亢进贫血的患者需补充红细胞。对于 NPD-C 型患 者针对睡眠障碍和惊厥，可以考虑镇静和抗惊厥治疗；针对运动功 能减退，给予物理治疗；吞咽困难导致进食困难并因此常引

13、起吸入 性肺部感染，可以尝试通过胃肠造瘘术给予胃肠营养。 2.酶替代治疗（ERT） 重组人酸性鞘磷脂酶（recombinant human ASM，rhASM）目前已 在NPD-A/B成人患者种进行期临床试验（NCT02004 691）。 3.底物减少疗法 美格鲁特（miglusta）通过抑制鞘糖脂合成进 而阻止或延缓 NPD-C 型患者神经系统症状的进展，可用于 4 岁以上 NPC1突变有神经系统受累表现的NPD-C 型患者。 4.骨髓移植 对于 NPD-A/B 型患者可以在一定程度上缩小肝脾 体积，延缓疾病进展，但对神经系统症状改善不明显。 5.随访 NPD-A 型婴儿定期营养评估、神经功

14、能评估。对NPD-B 型患者进行的监测包括定期评估身高和生长情况（儿童）、体重、营 养状况、 脾脏大小和有无脾梗死及出血等。 同时应监测血常规、 肝功能、 血脂、 肺功能、 胸部X线片及骨密度。 对于NPD-C 型患者应定期评估 身高和生长情况（儿童）、 体重、 营养状况、 查体评估脾脏大小、 神经 心理评估、发育认知评估、眼科评估、听力评估、吞咽功能评估。 6.遗传咨询 尼曼匹克病为常染色体隐性遗传病，患者父母再次 生育再发风险为 25。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传 咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。 诊疗流程（图诊疗流程（图 82-1） 阳性 阴性 降低 正常 临床表现疑似 NPD

15、 酸性鞘磷脂酶活性 诊断 NPD-A/BNPC1 、NPC2 测序 SMPD1 基因 2 个等位基因 致病突变 0-1 个致病突变2 个等位基因致病突变 Filipin 染色 基因确诊 NPD-A/B 除外 NPD-C 确诊 NPD-C 图82-1 尼曼匹克病诊疗流程 参考文献参考文献 1 Schuchman E H, Wasserstein M P. Types A and B Niemann-Pick diseaseJ. Mol Genet Metab, 2017, 120(1-2): 27-33. 2 Wasserstein MP, Jones SA, Sora H, et al. Su

16、ccessful within-patient dose escalation of olipudase alfa in acid sphingomyelinase deficiencyJ. Mol. Genet. Metab, 2015, 116:88-97. 3 Geberhiwot T, Moro A, Dardis A, et al. Consensus clinical management guidelines for Niemann-Pick disease type CJ. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2018, 13(1):50. 4 Patterson MC, Clayton P, Gissen P, et al. Recommendations for the detection and diagnosis of Niemann-Pick disease type C: An update J. Neurol Clin Pract, 2017 Dec,