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1、,1,一章抗原提呈细胞与抗原 的处理及提呈,Antigen-presentingcell&antigenpresentation,2,Introduction,T细胞如何识别抗原? TCR: 抗原肽-MHC分子复合物,4,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,概念: 抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC) 能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞,在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,5,分类: 专职性抗原提呈细胞(professional APC) 组成性表达MHC-类分子和T细胞活化所需的共刺激分子和黏附分子,具有显著的抗原摄
2、取、加工、处理与提呈功能. DC、Mo/M、B,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,B 细胞,6,分类: 专职性抗原提呈细胞(professional APC) 非专职性抗原提呈细胞(non-professional APC) 经抗原、IFN-刺激活化后表达MHC II分子和共刺激分子, 摄取、处理、加工、提呈抗原的能力弱。包括:内皮细胞、成纤维细胞,上皮细胞、间皮细胞等.,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,7,APC 的 分 类,8,一、树突状细胞(dendritic cell,DC) 1973年, Steinamn首先发现 广泛分布于除脑以外的全身脏器 抗原提呈能力最强 显著刺激初始T细胞(
3、naive T cell) 增殖 是机体适应性T细胞免疫应答的始动者,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,9,一、树突状细胞(dendritic cell,DC) (一)类型与特点: 根据来源分类 根据分化成熟状态分类 根据组织分布分类,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,10,DC的分类根据来源分类,髓系DC: 免疫应答的诱导和启动 淋巴系DC: 干扰素产生细胞,抗病毒作用,11,髓系DC大多为未成熟状态,摄取Ag或接受某些刺激(炎性信号)分化成熟,成熟过程同时发生迁移。,DC的分类根据分化成熟状态分类,12,DC的分类根据分化成熟状态分类,由未成熟到成熟,其表面标志、功能状态的变化 非成熟DC
4、: 抗原摄取、加工处理抗原能力强,提呈能力弱 MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平低 成熟DC: 抗原提呈能力增强,激发应答能力增强 MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平高,DC的迁移与成熟的过程,表11-1 非成熟DC与成熟DC的特点比较,15,淋巴样组织中的DC:并指状DC(IDC) 滤泡样DC(FDC) 非淋巴样组织中的DC:间质性DC 朗格汉斯细胞 体液中的DC:隐蔽细胞(veiled cell) 血液DC,DC分类根据组织分布分类,16,interdigitating DC, IDC,IDC express high levels of MHC molecules,
5、and are more potent antigen-presenting cells than others.,17,follicular DC, FDC,FDC express high levels of membrane receptors for antibody and complement. By these, FDC actives the B cells in lymph nodes.,IDC,FDC,IDC: 外周淋巴组织T细胞区,高表达MHC分子 I、类分子(抗原提呈能力强) FDC:不表达MHC 类分子,高表达Fc受体和补体 受体(滞留、浓缩Ag-Ab复合物),19,
6、(二)DC功能 抗原提呈与免疫激活 免疫调节 免疫耐受的维持与诱导,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,20,DC的功能 Ag提呈与免疫激活,21,胸腺DC,DC功能,DC的功能免疫耐受的维持与诱导,22,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,DC临床应用研究: 病原体和肿瘤抗原刺激的DC,回输体内分别治疗感染性疾病和肿瘤。 去除移植物中DC,可提高移植物存活。 阻断或降低DC的APC作用,可治疗自身免疫性疾病。,23,DC的应用肿瘤疫苗,24,二、单核-巨噬细胞(Monocyte-Macrophage) 生物学功能(第14章,固有免疫) 吞噬杀伤功能 分泌功能 加工处理提呈Ag,启动特异性免疫应答
7、 不能活化初始T细胞,而仅能刺激已活化的T细胞或记忆性T细胞,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,25,扫描电镜显示,在感染早期,M伸出长长的伪足去捕获细菌,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,26,三、B淋巴细胞: 既是体液免疫应答的执行细胞,又是专职APC B细胞提呈抗原,尤其低浓度抗原 B细胞提呈抗原功能与mIg有关浓集抗原,并使之内化。 再次应答过程中记忆性B细胞作为APC 激活抗原特异性的Th细胞,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,27,第二节 抗原的处理和提呈,抗原处理(antigen processing) APC将抗原降解、加工处理成多肽片段,与MHC分子结合形成抗原肽-MHC复合
8、物,表达于膜表面的过程。 抗原提呈(antigen presentation) APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体,从而活化T细胞的全过程。,28,抗原分类: 外源性抗原(exogenous antigen) 来自APC外,需被摄入细胞内才能进行加工处理,以抗原肽MHC II类复合物形式表达于细胞表面,提呈给CD4+ T细胞识别。 内源性抗原(endogenous antigen) 由APC胞内合成,直接被APC加工处理,以抗原肽MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面,提呈给CD8+ T细胞识别,第二节 抗原的处理和提呈,30,A
9、PC通过四种途径进行抗原的加工、处理和提呈: MHC I类分子途径(内源性抗原提呈途径) MHC II类分子途径(外源性抗原提呈途径) 非经典的抗原提呈途径(MHC分子对抗原的交叉提呈) 脂类抗原的CD1分子提呈途径,第二节 抗原的处理和提呈,31,1. 蛋白酶体(Proteasome): 圆柱形(20S),能水解各种胞浆蛋白成为肽段。 2.TAP (Transporter associated with antigen processing): 跨ER膜的蛋白分子,对8-16AA肽段亲和力高。(endoplasmic reticulum) 3.伴侣蛋白(Chaperone) :钙联素等,参与
10、MHC I类分子组装。,(一)MHC I类分子途径(内源性抗原提呈途径),32,1、加工、处理Ag 2、MHC I类分子 的生成与组装 3、抗原肽的提呈,(一)MHC I类分子途径(内源性抗原提呈途径),34,MHC-类分子途径小结,内源性抗原经proteasome的加工、处理及TAP的转运。 -chain的形成、与2m组装成MHC-类分子。 Ag肽:MHC-复合物在ER内形成。 抗原肽MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面,提呈给CD8+ T细胞识别 所有有核细胞均具有通过MHC I类分子提呈Ag的能力,35,1、加工、处理Ag 2、MHC II类分子 的生成与转运 3、 MHC II类分
11、 子的组装、抗 原肽的递呈,(二)MHC II类分子途径(外源性抗原提呈途径),36,1、外源性Ag的加工处理,(二)MHC II类分子途径(外源性抗原提呈途径),Ag,内体,溶酶体,降解为多肽(10-30个aa),37,2、MHC II类分子的生成与 转运 1)在粗面内质网合成、 和Ii 链,形成( Ii )3 九聚体,(二)MHC II类分子途径(外源性抗原提呈途径),38,内质网,非成熟(- Ii )3 九聚体,肽结合槽被Ii占据,经Golgi体转运至内体,MHC类分子腔室形成 ( MHC classcompartment, MC),(二)MHC II类分子途径(外源性抗原提呈途径),3
12、9,MC,HLA-DM解离CLIP, HLA-DM与肽结合槽低亲和力结合(成熟MHC II),MC,(二)MHC II类分子途径(外源性抗原提呈途径),Ii 降解保留 CLIP,遇抗原时暴露结合槽,40,CLIP:class II-associated invariant chain peptide (恒定链多肽),为Ii上24AA的小片段。 HLA-DM:MHC 免疫功能相关基因编码蛋白,催化 CLIP解离、辅助Ag肽结合到MHC II 的沟槽。,(二)MHC II类分子途径(外源性抗原提呈途径),41,Ii的主要功能: a、促进MHC-类分子二聚体的形成 (维稳); b、促进MHC-类分子
13、在细胞内的转运(ERGolgi) c、阻止MHC-类分子在ER内与某些内源性多肽的结合。,(二)MHC II类分子途径(外源性抗原提呈途径),42,(二)MHC II类分子途径(外源性抗原提呈途径),44,外源性抗原经内体/溶酶体加工、处理。 有Ii,HLA-DM参与。 Ag肽-MHC-II复合物在内体/MC形成。 抗原肽MHC II类分子复合物形式表达于细胞表面,提呈给CD4+ T细胞识别,MHC-类分子途径小结,45,MHCI类分子抗原提呈途径和MHCII类分子抗原提呈途径的比较,46,外源性抗原 MHC-类分子 内源性抗原 MHC-类分子 抗感染(李斯特菌)。 抗肿瘤(DC被病毒感染后,
14、MHC-I合成减少。此时 HSP-肿瘤抗原、抗原抗体复合物、凋亡和 坏死细胞被再摄入交叉提呈活化CTL)。 自身耐受(自身抗原交叉提呈维持外周耐受, 如mHA在胸腺交叉提呈诱导CTL耐受)。,不是提呈的主要方式。,(三)非经典的抗原提呈途径(MHC分子交叉提呈),47,(三)非经典的抗原提呈途径(MHC分子交叉提呈),48,CD1+ APC 内化 早期内体 MC(酸性) 形成CD1-脂类 CD1限制性T细胞(CD4-CD8-/CD4/ 某些CD8+/NKT/T) 抗分枝杆菌感染的关键(CD1b-结核霉菌酸、麻风脂质LAM) 脂质抗原疫苗优势(CD1无多态性) CD1d复合物可激活NK1.1+T产生IL-4,诱导Th2细胞,参与免疫调节。,(四)脂类抗原的CD1分子提呈途径,50,T细胞只能识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽-MHC分子, APC必不可少。 内源性抗原肽在所有有核细胞中加工,需proteasome、 TAP、伴侣分子参与,产生pMHC-复合物, 供CD8+T 识别。 外源性抗原肽段在APC加工,需蛋白水解酶、Ii,HLA-DM参与,产生pMHC-II复合物, 供CD4+T 识别。 抗原的加工、处理及提呈有交叉现象, 具有重要意义。 脂类抗原加工、处理及提呈,激活CD1限制性T细胞, 不仅扩大了免疫应答的范围,而且对T细胞的蛋白质应答具有调节作用。,Summary,