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1、治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,慢性充血性心力衰竭（心衰，chronic or congestive heart failure）是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。其病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭 .,治疗充血性心力衰竭的药物及其进展,在20 世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰。,作
2、用于RAS的药物,按作用药物靶点的不同，结合其在临床治疗中的进展分述如下: 1 ACE 抑制药 2 AT1受体阻断药 3 醛固酮受体拮抗药,血管紧张素转化酶抑制药（ACE抑制药）,1981年第一个口服有效的卡托普利问世以来，已批准上市的ACE抑制药有近20 种。可用于治疗心衰的ACE 抑制药有： 卡托普利（captopril）， 依那普利（enalapril）， 雷米普利（ramipril）， 群多普利（trandolapril ）， 赖诺普利（lisinopril）等。,临床试验,在80年代两个（CONSENSUS和 SOLVD）大规模临床试验表明， ACE抑制药能显著改善心衰者的预后，降低
3、心衰患者的病残率和死亡率，奠定了ACE抑制药在心衰治疗中的地位，使人们对心衰发病机制的认识产生了根本性转变，即神经内分泌的过度激活参与了心衰的发生、发展。,临床试验,另SAVE,TRACE和AIRE等试验证实在心肌 梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中， ACE抑制药能显著提高生存率，降低主要心 血管事件的危险性。不论有无心衰症状（ NYHA IIV级）所有左室收缩功能异常者都 能从ACE抑制药长期治疗中获益。,作用机制,还有： 抗氧自由基产生、抑制Ang II 对交感神经 冲动传递的易化作用；使胶原合成显著下 降，组织纤维化明显改善。 为目前治疗心衰的一线药，,血管紧张素受体（AT1）阻断药,
4、血管紧张素受体阻断药 (ARBs) 如氯沙坦、缬沙坦 (valsartan)、坎地沙坦（candesartan）、厄贝沙坦 (Irbesartan) 等，能在受体（AT1）水平选择性地拮抗循环和局部组织中的 ng, 且对非CE途径产生的ng 同样有拮抗作用。,血管紧张素受体（AT1）阻断药,RBs用于心衰患者，可产生明显的血流动力学效应，能明显降低全身动脉压、肺楔压，增加心排血量。还降低患者血中 TNF-、IL-6、黏附分子及醛固酮的血浆浓度，其血流动力学效应及降低病死率之效与ACE抑制药相同。,血管紧张素受体（AT1）阻断药,一般RBs不引起干咳，也有引起血管性 水肿的报道，特别是用过ACE
5、抑制药且发 生过此类不良反应的病人。就目前而言， ARBs可作为心衰患者因不良反应如严重干 咳或血管性水肿而不能耐受ACE抑制药时 的替代药物。,醛固酮,醛固酮（Ald）在心衰发病中具有重要意义，它除了作用于肾盐皮甾受体（MRs），发挥保钠排钾、排镁作用外，也作用于肾以外的靶组织如心、脑和血管的盐皮甾受体，而引起一系列的负面作用，即促进心衰恶化的作用。,醛固酮受体拮抗药,心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，过多的醛固酮加速心室重构、心肌纤维化，易致室性心律失常及猝死。因此，心衰时加用螺内酯等拮抗药以拮抗醛固酮的有害作用显得十分重要。另研究证实，心衰者长期使用ACE抑制药后，会出现醛固
6、酮“逃逸”现象，表现为血中醛固酮水平的升高，针对这一问题，也有必要使用抗醛固酮的药物。,临床试验,RALES试验（随机的螺内酯评价研究）表明，对严重心衰患者，在标准治疗的基础上加用小剂量的螺内酯（spironolactone，每日用量以不超过25 mg）。可显著改善症状，减少心衰患者的住院时间，延长其生存期，其中心衰恶化所致死亡与各种原因所致猝死都有所下降，但其引起性激素相关的副作用较多。目前尚未获得螺内酯有效治疗轻、中度心衰的确实证据。,依普利酮,选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone），对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少
7、。早期报道，NYHA II IV 级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度；用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。,受体阻断药治疗心衰,由禁忌到提倡使用是近年来心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述支助机制必是有害的。然而交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，就为受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础
8、。,受体阻断药,交感神经系统激活是心衰发病中最敏感的 调节与代偿机制，在心衰早期即已出现， 血中NE明显升高，是心衰重要的病理生理变化之一。受体阻断药能有效的拮抗交感神经活性，是治疗心衰的重要基础药。,临床试验,大规模临床试验证实了受体阻断药在NYHA IIIII 级心衰患者中,能降低所有死亡原因的危险达34 以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率，它在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。, 受体阻断药治疗心衰的机制,尚未阐明，其临床效益的可能机制有： 抑制交感神经过度兴奋： 防止血管收缩、改善心肌缺血； 防止高浓儿茶酚胺对心肌的损害和 致心律失常作用； 减慢心率，
9、改善心脏充盈与顺应性； 使衰心1 受体密度上调,恢复对儿茶酚胺的 敏感性，改善心肌能量代谢； 防止细胞凋亡、心肌肥厚及逆转心室重构等；, 受体阻断药治疗心衰的机制,直接或间接抑制心衰时RAAS的激活，减少交感神经介导的肾素、血管紧张素、醛固酮的释放及对心肌的损害，还能降低内皮素、TNF-、IL- 6等细胞因子水平及抗氧化损伤而改善心功能、延缓心衰进程； 抗心律失常作用及减少猝死的发生，并能改善心衰的预后。,那些受体阻断药可用于心衰的治疗,目前，在标准治疗（利尿药ACEI）的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受受体阻断药的治疗，特别应合用ACE抑制药，可使两种神经激素系统同时
10、受阻，产生相加作用。在心衰的治疗方面，非所有受体阻断药都能从中获益，目前只有 比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛 用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。,卡维地洛的作用,为一非选择性受体阻断药，其药理作用多样，阻断1、2 和1受体，但并不上调受体，无内在拟交感活性；能拮抗1受体所中介的外周血管收縮，抑制1受体兴奋所致的后除极、触发活动；抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，减少猝死的发生；防止和逆转进展性心衰的重构。 提示其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作用，发挥理想的临床疗效;,卡维地洛的作用,抗氧化作用 有极强的亲脂性和强大的抗氧化 作用，能直接抑制巨噬细
11、胞、内皮细胞产生氧自 由基；抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心 肌，延缓心衰的进程；抑制心肌线粒体脂质过氧 化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子 如Cu(动脉壁受损时释放) 螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由Cu引起的LDL氧化成ox-LDL，其IC50为7mol/L，而其他受体阻断药即使浓度高达300mol/L也无此作用。,与美托洛尔、比索洛尔作用的主要区别：,.对进展性心衰者，卡维地洛在用药早期 及在用药开始8 周逐渐递增药物阶段， 未见严重不良反应的发生、或因心衰症状 加重而停药的情况， 患者一般能较好地耐受。,卡维地洛的反激动剂活性较弱,根据受体激活的三元变构复合模型，可知受体激动
12、药与受体结合后，使受体处于激活态，只有激活态受体才被-AR激酶磷酸化，与Gs脱偶联，使受体去敏和下调。而反激动剂（有降低基础-AR活性的能力）如美托洛尔与受体结合后，使受体处于失活态；此态抑制-AR激酶对受体的磷酸化，使-AR密度上调，恢复心衰者-AR的敏感性，而卡维地洛的这一特性较弱。,对心率的影响,美托洛尔可剂量依赖性的减慢静息或运动时的心率，抑制夜间褪黑素的释放，而卡维地洛对静息时的心率影响较小。 （此与其阻断受体后反射性兴奋交感神经可能有关）。 而在交感张力较高时如运动及心衰者，它 能剂量依赖性地减慢心率，对夜间褪黑素 的释放也无影响，故不良反应相对较小。,卡维地洛可明显减少活性肾素的
13、分泌，,心衰者在全程使用ACE抑制药的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少（p=0.04）, ACE活性也有降低的趋势（p=0.07），与之相比较，对照组ACE的活性则有升高倾向。提示卡维地洛可防止长期单用ACE抑制药后所产生的ACE“逃逸”现象（表现为血中ACE水平的升高）；也可进一步增强ACE抑制药对RAS上游部位的抑制作用。,利尿药,利尿药是心衰传统治疗药之一。 低、中、高效能的利尿药均可治疗 心衰，常与ACE抑制药和受体阻 断药合用。其中托拉塞米更具特点，,托拉塞米的优点,t1/2较长，生物利用度较高为7696，且吸收不受药物的影响。其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱
14、于呋塞米；还能抑制Ang II 的收缩血管和促生长作用。体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 。,利尿与利水的不同意义,除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑Na+再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有RAS和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（Na+低渗透性）少效，甚至进 一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化,利水药,其原始作用是促水排泄，能留电解质而排 水。如精氨酸加压素（AVP）受体
15、阻断剂 能留电解质而排水，此有助于机体动员过多 体液，又增加血Na+ 的渗透性，此类药物又 称利水药（aquaretics），它可能是治疗低 血Na+ 症的有效药。,AVP为一肽类激素，它通过激活V1a、V2 受体 而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力 及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂tolvaptan、conivaptan能改善心衰患者的 血流动力学效应和低钠血症 。,精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂,conivaptan,其中口服有
16、效的 V1a、V2 受体拮抗剂conivaptan，对心衰患者， 能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能，正在进行的III期临床试验将评价其对心衰的作用。,强心苷,目前，常用的强心苷是地高辛，其久用不衰的原因，是因为其正肌作用较弱，并具有多种正肌以外的作用，即对神经激素的调节作用。,强心苷的作用,正性肌力作用 其正肌作用有三种模式 抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，使胞内Na+ 一过性 增加，继而通过Na/Ca2交换而使胞内钙增加，再通过 肌质网的Ca-ATP酶（SERCA）使较多的Ca2贮存在肌 质网内，当除极时，Ca2+释放而使心收缩力增加；Na+- K+-ATP酶受抑后，也可通过信号转导系统激活MAPK， 增加胞内Ca2+。, 通过增加与利诺丁受体（ryanodine receptor, RyR）的相互作用（增加RyR单通道活性），增加肌质网释钙； 通过诱导钠通道的一种滑动模式传导（slip-mode conduction
