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1、抗肿瘤药物新进展 The progress of antitumor drug,刘 峰 letskyfly,前 言,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,诊断及分期,确定治疗方案,评 估,Follow me？,个体化治疗？,指 南,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,NCCN指南示例,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,主张术前术后辅助化疗或放疗,内 容 大 纲,Chongqing Red Cross Hospi
2、tal Pharmacy Department,抗肿瘤新机制,1,新抗肿瘤代表药物,2,抗肿瘤药物新方向,3,肿瘤产生、生长机制,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。,抗肿瘤新机制,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,基因蛋白质组学研究进展,癌基因 抑癌基因 肿瘤转移基因 肿瘤转移抑制基因 肿瘤细胞耐药基因 肿瘤血管生长基因 肿瘤血管生长抑制基因,基因表
3、达 蛋白质 RNA,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,基因蛋白质组学研究进展,诱导细胞凋亡- Burkitt淋巴瘤，小细胞肺癌等,影响PCD-结节非霍奇金淋巴瘤,基因扩增，过度表达-见于多种肿瘤,P21-相关为结肠癌、直肠癌,锌指结构的蛋白质-见于多种肿瘤,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,免疫治疗进展,80年代初，美国Oldhom等人提出生物反应调节法（BRMT），创立了肿瘤的第四治疗模式生物治疗。,生物钟对肿瘤的调控,睡眠可以影响多种内分泌，从而对肿瘤的发生具有影
4、响。,发现放化疗时程治疗具有意义。,目前发现数种生物钟基因对肿瘤生长具有调控作用。,抗肿瘤药物新方向,2,抗肿瘤药物发展新方向,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,传统抗肿瘤药物,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,新药发展方向,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,新药发展方向,2,改变组分以及实现剂型转变，以及改变治疗方案。,3,发展分子靶向性药物,器官靶向,细胞靶向,分子靶向,Chongqing Red C
5、ross Hospital Pharmacy Department,NEJM 1971; 3Senger, et al. Science 1983,里程碑的发表: Judah Folkman 提出 肿瘤生长是血管生成依赖的1,1971,肿瘤血管生长机制,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,“肿瘤血管生成” 理论提出者 哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国艺术科学研究院以及国家科学院(NAS)的成员Judah Folkman教授 1994 年发现血管抑素 Angiostatin, 1997 年发现内皮抑素 Endostati
6、n,肿瘤血管生长机制,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色,恶变前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵袭,微转移处于 休眠状态,明显的转移,(肿瘤无血管),(血管新生开始),(肿瘤形成血管),(肿瘤细胞进入血管内),(远道种植),(再次形成新生血管),肿瘤血管生长机制,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,Ferrara, et al. Natu
7、re;438(7070):96774, copyright 2005,肿瘤血管生长机制,There are five members of the VEGF family (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E) 血管内皮生长因子,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,1. Yuan F et al Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:1476570. 2. Willett CG et al Nat Med 2004;10:1457. 3.Lee CG et al Ca
8、ncer Res 2000;60:556570. 4.Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005;65:67180. 5.Borgstrm P et al Cancer Res 1996;56:40329. 6.Borgstrm P et al Prostate 1998;35:110.7.Jain RK. Nat Med 2001;7:9879. 8.Jain RK. Science 2005;307:5862. 9. Warren RS et al J Clin Invest 1995;95:178997.,肿瘤血管生长机制,Chongqing Red Cr
9、oss Hospital Pharmacy Department,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗VEGF治疗后血管再生情况 对照组 抗VEGF治疗*,植入前,1天后,6天后,9天后,Adapted from Osusky 2004. Reproduced with permission from Angiogenesis.,植入前,1天后,6天后,9天后,肿瘤血管生长机制,肿瘤血管生长机制,Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.,Chongqing Re
10、d Cross Hospital Pharmacy Department,Endostatin 缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-3倍；而 Endostatin 表达水平高1.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对于正常小鼠减慢3倍。 Sund M, et al. PNAS, 2005, 102(8):2934-2939.,肿瘤血管生长机制,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,30,663 papers published on angiogenesis from 1967 - April 2007,0,500,1000,1500,2000
11、,2500,3000,3500,4000,4500,5000,1967,1969,1971,1973,1975,1977,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,2003,2005,2007,Years,Number of papers,4456 in 2006,3 in 1971,38 in 1980,198 in 1990,Angiostatin,Endostatin,Avastin Macugen,肿瘤血管生长机制,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Departmen
12、t,EGFR在肿瘤生长中作用机制,表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体(RTK)，是c-erB1基因表达之一，位于第7号染色体，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa,表皮生长因子（EGF ） 转化生长因子（TGF） 双调蛋白（AR ） 上皮调节蛋白（Epiregulin） 肝素结合的表皮生长因子(HB-EGF ) BTC ( betacelluin) 表皮素(epiregulin，EPR),Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,EGFR在肿瘤生长中作用机制,Chongqing Red Cr
13、oss Hospital Pharmacy Department,EGFR在肿瘤生长中作用机制,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,其他的基因靶点,mTOR激酶,泛素-蛋白酶体,Bcr-Alb酪氨酸激酶,CD20抗原 白细胞分化抗原 20,IGFR-1激酶 胰岛素样生长因子受体1,其中异常情况Bcr-Alb以及CD20主要见于白血病，IGFR-1主要见于肺癌和乳腺癌，mTOR主要见于肾癌及恶性神经胶质瘤,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,端粒与端粒酶作用机制,Chong
14、qing Red Cross Hospital Pharmacy Department,端粒与端粒酶作用机制,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,新抗肿瘤药物代表,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,传统制剂分子机构改进,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,传统制剂分子机构改进,治疗 直肠癌 乳腺癌 头颈癌 胃 癌,不良反应 骨 髓 消化系统 CNS 皮肤等,必须注射 补充叶酸,Chongqing Red Cr
15、oss Hospital Pharmacy Department,5-FU情况,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟尿苷; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,传统制剂分子机构改进,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481,传统制剂分子机构改进,Chongqing Red Cross Hospital Pharmacy Department,0.6,0.8,1.0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,0.4,1. Twelves et al. ASCO GI 2008 2. de Gramont et al. ASCO 2007,传统制剂分子机构改进,卡培他滨 (n=1 004)1 5-FU/LV (n=983)1 LV5FU2 (n=675)2,交叉对照试验 意向治疗人群,预期概率,年,Chongqing Red Cross Hospital P
