磁共振弥散张量成像对脑弥漫性轴索损伤的诊断价值－动物实验研究及临床个例观察

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1、目目 录录 正文 1 中文摘要.1 第一部分：猫脑弥漫性轴索损伤磁共振弥散张量成像实验研究.1 第二部分：人脑弥漫性轴索损伤磁共振弥散张量三维纤维束成像个例报道.3 英文摘要.4 Part one: Diffusion tensor MR imaging in cat experimental diffuse axonal injury.4 Part two: Three-dimensional diffusion tensor tractography in diffuse axonal injury, a case study6 前言.8 第一部分：猫脑弥漫性轴索损伤磁共振弥散张量成像实验

2、研究.11 材料与方法.11 结果.19 讨论.27 结论.36 第二部分：人脑弥漫性轴索损伤磁共振弥散张量三维纤维束成像个例报道.38 材料与方法.38 结果.40 讨论.45 结论.49 参考文献.50 综述 59 弥散张量成像的基本原理及在弥漫性轴索损伤中的临床应用.59 致谢 73 浙江大学博士学位论文 第 1 页 正文正文 磁共振弥散张量成像对脑弥漫性 轴索损伤的诊断价值动物 实验研究及临床个例观察 磁共振弥散张量成像对脑弥漫性 轴索损伤的诊断价值动物 实验研究及临床个例观察 博士研究生博士研究生 张峭巍张峭巍 指导教师指导教师 章士正教授章士正教授 中文摘要中文摘要 第一部分：猫脑

3、弥漫性轴索损伤磁共振弥散张量成像实验研 究 第一部分：猫脑弥漫性轴索损伤磁共振弥散张量成像实验研 究 目的目的：通过建立猫脑弥漫性轴索损伤模型，进行常规 MRI 及 DTI 扫 描，并与脑组织学进行对比，评价磁共振弥散张量成像对弥漫性轴索 损伤的诊断价值。 材料与方法材料与方法：共有 10 只猫进行磁共振成像及脑组织学检查，其中 6 只为实验组，采用 450g 铜柱沿垂直放置的 PVC 管从 2 米高处坠落， 打击猫头部，形成脑头部重物打击外伤模型。剩余 4 只为对照组，不 进行动物头部重物打击（模拟头部打击） ，其余实验步骤同实验组。 浙江大学博士学位论文 第 2 页 头部打击（或模拟打击）

4、前，打击后即刻及打击后 1 天分别进行磁共 振扫描，扫描序列包括常规 T1WI，T2WI 及 DTI。测量每次 DTI 扫 描脑白质 FA 及 DCavg值， 并与常规 MRI 扫描序列及组织学进行对照。 结果结果：实验组和正常组，常规MRI扫描T1WI、T2W1均无改变，大体标 本观察未见明显异常，实验组动物脑白质各向异性分数FA损伤后24 小时（0.5300.026）较损伤前（0.5670.017）降低，P0.05。 损伤后24小时DTI复查。DCavg无明显改变，FA降低，P3 7 ， 8， 10。 与最大特征值对应的特征向量方向与经过该体素的纤维束走向平行。 DTI在脑白质缺血性（脑梗

5、塞27-29等）及非缺血性损伤（多发性 硬化30-32、AIDS脑白质病及阿尔茨海默病等 33-35）诊断中显示出很大 的价值。近年来有作者开始重视DWI及DTI在弥漫性脑损伤（尤其是 DAI）的诊断价值36-43。 已有文献报道了大鼠脑DAI损伤模型的DWI研究44 ， 45， DAI损伤 动物模型的DTI研究则尚少有报道， DTI在DAI中的应用研究主要集中 在临床病例观察方面，2001年Rugg-Gunn等首先报道了2例严重脑外 浙江大学博士学位论文 第 31 页 伤患者（分别为外伤后18个月约及11个月）常规MRI（T1WI，T2WI） 及DTI扫描结果，并与30例健康者标准化脑对照，

6、发现常规MRI扫描 阴性的严重脑外伤患者脑白质出现局域性水分子弥散改变（弥散增 加） ，同时发现定量的组织各向异性测量能提供附加的、有临床意义 的信息38。Huisman等发现DAI常见损伤部位衡量各向异性的参数 （FA）减低，在T2WI信号正常的区域也能发现FA改变，DAI病例神 经损伤的临床症状与DTI反映各向异性的参数 （FA） 呈线性相关， DTI 的改变反映了轴索损伤的程度42 ， 43， 46。 由于DAI在颅脑外伤中占据重要地位，人们建立了多种DAI损伤 模型，包括角加速，液压侧向撞击，直线加速损伤等47-51，对DAI进 行实验研究。其中，Marmarou及Foda等建立的重物

7、坠落撞击直线加 速损伤模型12 ， 13具有装置简单， 比较符合人脑外伤的生物力学机制， 可重复性较好， 易于进行分级能量打击等优点， 为许多作者采用52-54。 我们采用的是Marmarou等建立的重物坠落撞击创伤装置，适当 进行了修改，主要是将实验动物由大鼠换成猫。由于DTI扫描采用平 面回波成像序列(echo planar imaging，EPI)，受磁场均匀性影响较大， 由于匀场欠佳、 邻近组织的磁敏感性差异和涡电流引起的静磁场不均 匀等，图像容易出现几何变形，鼠脑体积较小，普通MRI成像设备成 像较困难，猫是常用的脑损伤模型，它神经系统发达，脑体积较大， 较容易进行MRI成像8 ，

8、48-50。 为尽量减少DTI扫描时EPI序列所致的几 何变形，提高影像质量，我们还采取了多种措施，包括选择合适的b 值，将b值从常规临床扫描1000s/mm2改成800s/mm2；设定DTI扫描时 浙江大学博士学位论文 第 32 页 的相位编码方向与动物对称轴一致（前后方向） 。由于扫描线圈需紧 贴实验动物头顶部，我们没有预先切开顶部头皮，暴露颅骨，而是直 接打击头部的方法，以减少对动物的刺激，由于猫颅骨较大鼠厚，且 打击时有头皮缓冲，不是直接打击在颅骨上，我们将落体打击高度设 定为2米，相当于大鼠重度DAI打击高度。 图218， DTI扫描时的相位编码方向对图像的影响比较（T2W I， b

9、=0） ，左图为相位编码方向与动物 对称轴一致（前后方向） 。右图为相位编码方向与动物对称轴垂直（左右方向） 。右图的几何变形较左侧明 显。 从弥散张量中可推导出许多导出量， 包括反映弥散各向异性的导 出量和主要反映弥散运动的快慢而忽略弥散各向异性的平均弥散率 55-57。反映基于像素的弥散各向异性指标又可分为旋转变化 (rotationally variant)各向异性指标和旋转不变(rotationally invariant)各 向异性指标。要定量地描述大脑中的弥散各向异性的状况时，必须采 用旋转不变量。 其中应用较多的有各向异性分数(fractional anisotropy， FA)

10、、各向异性指数(anisotropy index，AI)、相对各向异性(relativean 浙江大学博士学位论文 第 33 页 isotropy，RA)等标量。这些是反映弥散特性的、基于特征值的、具有 旋转不变性的定量指标，不受患者体位，设备坐标系统等的影响。 FA是弥散张量的各向异性成分与整个弥散张量的比值，也就是 归一后的弥散张量，反映了弥散椭球体的形状。FA值反映水分子各 向异性成分占整个弥散张量的比例，其范围从 0 (isotropic diffusion， 各向同性)到 1 (infinite anisotropy，无限各向异性)。应用FA值作为衡 量水分子弥散各向异性的参数的作者

11、较多，原因有以下几点：第一， FA值是不随坐标系旋转方向改变而改变的；第二，FA图提供较好的 灰白质对比；第三，FA图信号噪声比较高；第四，FA值是组织的物 理特性，在同一对象不同时间、不同对象间、不同成像设备获得的数 据间具有可比性58-60。 平均弥散率（mean diffusivity）常采用弥散张量的痕量（trace） ， 即三个特征值之和来表示， 将各个方向的弥散张量的痕量汇总后取其 平均值，即得到每一像素的平均弥散系数（average diffusion coefficient，DCavg） 。许多作者将DCavg与表观弥散系数ADC等同起来， 但一般认为平均弥散系数能够更加全面地

12、反映三维弥散运动的快慢。 经典的脑DAI损伤机制认为造成脑创伤的剪切力直接造成轴索 撕裂，轴索收缩或排出轴浆形成反应性轴索肿胀，形成收缩球。反映 轴索排列微观结构的磁共振张量成像FA值应该在在损伤后即刻发生 改变。本研究发现脑损伤后即刻DTI扫描，FA值并没有降低，而是在 损伤后一天才出现FA的下降，与传统的脑DAI损伤机制的推理不符。 近年的研究表明，在大多数轴索损伤中，轴索断裂不是立即发生，而 浙江大学博士学位论文 第 34 页 有一个延迟过程，大约伤后424h之间发生。这个过程被称为继发性 轴索断裂(secondary axotomy)，是轴索损伤的主要形式，重度DAI中 可能存在直接的

13、轴索断裂61-63。 目前对继发性轴索断裂的病理机制尚 在研究中。一般认为在致伤因子的作用下，损伤首先发生于轴索膜， 导致膜两侧离子分布失衡，膜去极化和传导功能障碍，更重要的是激 活钙离子内流，当轴索内钙离子负荷超过细胞清除能力时，细胞内蛋 白酶和酯酶被激活，从而使细胞结构发生损伤。这一系列事件的后果 是轴索内的细胞骨架，尤其是微管和微丝受损，轴流传输中断，线粒 体、轴索小泡及其他细胞器堆积于局部，使轴索局部肿胀，一段时间 后，肿胀的轴索最终断裂。本研究结果FA改变与“继发性轴索断裂” 理论相吻合。 Hanstoc等通过对比结扎单侧颈动脉及头部液体打击外伤的鼠脑 4小时后DWI改变，发现外伤后

14、早期ADC增加，表明主要为血管源性 水肿，缺血性脑损伤则为ADC降低，表明细胞毒性水肿为主，提出用 DWI鉴别早期缺血性及非缺血性外伤性脑损伤45。Barzo等对建立的 鼠脑外伤模型进行连续脑MRI扫描观察，发现外伤后1小时内主要表 现为ADC增加， 然后伴随持续的ADC降低， 714天后达到最低值44。 但Alsop等应用与Hanstock类似的动物模型却发现受伤后150分钟出 现ADC降低64。Schaefer等回顾了116个外伤病灶，发现约64%病灶 ADC下降，34%病灶ADC增加，剩余12ADC无明显改变37，表明 ADC的改变受多种因素影响。 本研究未发现平均弥散变化规律，实验组1

15、0只实验动物中4只 浙江大学博士学位论文 第 35 页 DCavg升高2只降低。出现这种变化除与样本较小，可能未反映总体情 况及实验动物品系不纯，变化差异较大外，可能与创伤部位同时存在 两种不同机制的水肿有关：一是由于创伤合并的低血压，继发的组织 缺血缺氧所致的细胞毒性水肿，一是外伤所致血脑屏障破坏，血管通 透性增加所致的血管源性水肿。 由于细胞毒性水肿及血管源性水肿分 别引起弥散受限制及弥散增加， 最终组织的总体弥散与何种类型水肿 占优势有关29。 近年来，磁化传递(magnetization transfer，MT)成像、磁共振波谱 分析（Magnetic Resonance Spectr

16、oscopy，MRS)等新技术开始应用于 DAI的影像诊断。 Kimural等及Mcgowan等通过研究猪旋转加速致轴索 损伤模型，发现在检测组织病理损害方面，磁化传递率(magnetization transfer ratio，MTR) 较T2WI更敏感65 ， 66，Sinson等对三十例颅脑外 伤的患者进行MTR及MRS检查，并与患者外伤至少3月后GCS评分进 行对照，发现MTR异常存在于有持续神经系统损害症状而常规MRI 显示脑白质阴性的患者中，并发现N乙酰天门冬氨酸（NAA）的浓 度改变是反映神经元损伤的敏感指标， 也反映患者神经功能恢复情况 67。Guo等通过对比研究发现在多发性硬化患者中，DTI能够发现常 规MR所不能发现的白质区之间的差异，而且在病灶周边区轻微异常 的白质区的检出上，各向异性的测量较MTR更为敏感。本研究由于 动物麻醉时间限制，未进行DTI与MT，MRS的对比研究，无法了解 这些影像检查方法的敏感性差异，还待进一步研究明确