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1、慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）,CKD-MBD,CKD-MBD,背景 关于CKD-MBD,自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及研究的热点1。,卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1. Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.,CKD-MBD,CKD-MBD,FGF23,钙磷代谢紊乱 S
2、HPT,异位钙化,肾性骨病,CKD-MBD机制,CKDMBD,FGF23,钙磷代谢紊乱 SHPT,异位钙化,肾性骨病,CKD-MBD机制,CKDMBD,机制：钙磷代谢紊乱与SHPT,从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙、磷变化,K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD，2002,机制：钙磷代谢紊乱与SHPT,Levin A, Bakris G L, Molitch M, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D. PTH, calciu
3、m, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney diseaseJ. Kidney Int, 2007, 71(1):3138.,机制：钙磷代谢紊乱与SHPT,慢性肾衰竭所致的低钙血症及高磷酸盐血症，引起甲状旁腺的代偿性增生及高分泌状态。当肾小球滤过率降至25ml/min时，肾排磷降低、血磷酸盐潴留，遂导致细胞外液中的离子钙降低，血中总钙降低。 高血磷还可直接抑制肾1-羟化酶，加之肾组织本身的破坏，遂使肾1，25-(OH)2D3的生成障
4、碍，致使肠钙吸收减少、血钙降低。 1，25-(0H)2D3减少又可使骨对PTH发生不同程度的抵抗，甲状旁腺因之代偿性分泌增高。 肾衰竭时不仅PTH及其降解片断的半衰期大大延长，而且儿茶酚胺及维生素A的清除率亦降低，这两项均有促使PTH释放的作用。 对肾衰竭用低钙及低镁透析液作透析治疗时，更易加重低血钙及对PTH的抵抗及由此而继发的甲旁亢。,继发性甲状旁腺功能亢进,肾单位减少,磷潴留,低钙血症,1，25-（OH）2D3水平,肠道钙吸收,肠道钙吸收,甲状旁腺 功能亢进,继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,SHPT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一1，也是CKD-MBD患者中最常见的异常表现之一2。
5、 PTH水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加显著相关3。 透析患者PTH600pg/ml，死亡率显著增加,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530. Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S
6、49.,SHPT的发病机制1,4,FGF23,钙磷代谢紊乱 SHPT,异位钙化,肾性骨病,CKD-MBD机制,CKDMBD,FGF23,钙磷代谢紊乱 SHPT,异位钙化,肾性骨病,CKD-MBD机制,CKDMBD,机制：肾性骨病,维生素D是机体调节钙磷平衡的重要因子，其主要作用是增强机体对钙、磷的利用，促进新骨形成，维生素D可促进肠道对钙、磷的吸收及肾小管对钙、磷的重吸收，使血浆中钙、磷浓度增高，还可通过维生素D受体作用抑制甲状旁腺分泌PTH1。 CKD患者SHPT可进一步引起肾性骨病，初始时可无症状，随着疾病进展，到后期时可出现骨关节疼痛，骨畸形和骨折等临床表现。 1 Holick M F.
7、 Vitamin D and the kidneyJ. Kidney Int, 1987, 32(6):912929.,机制：肾性骨病,高转运性骨病：甲状旁腺功能亢进性骨病和纤维性骨炎，特征是骨重塑增加和骨量异常 （甲状旁腺功能亢进性骨病特点：破骨细胞数量和活性增加，骨髓纤维化和骨转化速率 增加） 低转运性骨病：表现为骨矿化和骨形成的减少，包括骨软化症和无动力性骨病 （骨软化症：骨矿化过程受阻，成骨细胞和破骨细胞活性下降，铝中毒可引起该病） （无动力性骨病：成骨细胞减少，骨矿化减少，病因包括高钙血症、铝中毒、高龄、糖 尿病、SHPT过度治疗。患者对钙的缓冲能力下降，易发持续的高钙血症） 混合性
8、骨营养不良：特征为甲状旁腺功能亢进性骨病和骨矿化障碍并存。高转运，骨量可以正常，骨矿化异常,FGF23,钙磷代谢紊乱 SHPT,异位钙化,肾性骨病,CKD-MBD机制,CKDMBD,FGF23,钙磷代谢紊乱 SHPT,异位钙化,肾性骨病,CKD-MBD机制,CKDMBD,机制：成纤维细胞因子23,成纤维细胞生长因子23(FGF23)是调节磷代谢平衡的最重要因子1 FGF23通过抑制肾近曲小管上皮细胞的钠与磷协同转运蛋白减少磷的重吸收，从而使磷酸盐排出增多。FGF23也能使1羟化酶活性降低，导致1, 25(OH)2vitD3的生成减少，从而降低血磷2。 Shimada等3发现FGF23基因敲除小
9、鼠出现高磷血症，1,25(OH)2D3水平增加。 血磷增高可能是刺激FGF23分泌的最主要因素。 CKD患者血浆中的FGF23水平比正常人群明显增高，目前FGF23在CKD中的作用尚完全未明了。由于FGF23是下调维生素D的细胞因子，因此，血浆中增高的FGF23有可能促进维生素D的缺乏，最后导致SHPT。,1 Marsell R, Grundberg E, Krajisnik T, et al. Fibroblast growth factor23 is associated with parathyroid hormone and renal function in a population
10、based cohort of elderly menJ. Eur J Endocrinol, 2008, 158(1):125129. 2 Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, et al. FGF23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasisJ. J Bone Miner Res, 2004, 19(3):429435. 3 Shimada T,Kakitani M, Yamazaki Y, et al. Targeted ablation of FGF23
11、 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolismJ. J Clin Invest, 2004,113(4):561568.,FGF23,钙磷代谢紊乱 SHPT,异位钙化,肾性骨病,CKD-MBD机制,CKDMBD,FGF23,钙磷代谢紊乱 SHPT,异位钙化,肾性骨病,CKD-MBD机制,CKDMBD,机制：异位钙化,CKDMBD的一种表现形式是异位钙化，在CKD的患者中冠状动脉及全身其他血管的钙化较普通人群更加普遍、更加严重。而且已发生钙化的血管其钙化的进展
12、速度较普通人更快。 可能的机制：血钙磷过饱和、PTH升高后钙磷的被动沉积、细胞介导的主导调节过程、炎症因子引起内皮细胞的损伤和平滑肌细胞增殖等。 由于血管钙化限制了血管壁的扩张，不能适应心动周期中血压的变化，因此导致CKD晚期透析患者心血管事件病死率增加。,CKD-MBD,CKD-MBD,1生化异常 CKD-MBD的诊断依赖于生化参数的实验室检查 因此何时开始检查这些参数显得非常重要。尽管CKD-MBD的生化异常可能从CKD3期开始，但其发生的比率和严重程度有很大的差异。 因此，指南推荐CKD3期(儿童从CKD2期)开始监测血清钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)和碱性磷酸酶活性水平。,诊断,PTH
13、、钙、磷监测频率,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),合理的监测间期,CKD3期：血清钙、磷每612个月，PTH则根据基线水平和CKD进展情况决定。 CKD4期：血清钙、
14、磷每3-6个月，PTH每612个月。 CKD5期：包括CKD5d(CKD5期并在进行血液透析)，血清钙、磷每13个月，PTH每36个月。 CKD4期一CKD5d期：碱性磷酸酶活性每12个月，在PTH水平升高时要增加检测频度。,血钙、血磷的目标范围,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):5
15、14-525. K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),2骨,骨活检在临床应用很少，所以骨病的诊断具有挑战性。临床上还没发现可靠的、易于使用的诊断肾性骨病的生化指标。 骨质疏松的传统诊断方法为低骨密度(BMD)，而由于病理生理机制的不同，在CKD1-3期仍可称其为传统意义上的骨质疏松 在CKD晚期(35期)随着矿物质代谢紊乱的出现，患者出现了肾性骨病，此时BMD的降低应诊断为“CKD-MBD伴低骨密度”,诊断,骨密度,特发性骨质疏松和肾
16、性骨营养不良均可导致骨骼的脆性增加和骨折，但两者的病理生理机制不同。CKD-MBD可导致骨骼质量的异常，而骨密度可正常甚至升高。 因此，CKD3期CKD5期患者，指南不建议常规进行BMD测定，因为不同于普通人群，BMD不能预测骨折风险，而且BMD不能预测肾性骨营养不良的类型。 CKD5期及透析的患者骨密度明显低于普通人。但此时骨密度与骨折的相关性已不像普通人那么明显,PTH和碱性磷酸酶,PTH是与骨组织学相关的重要因子，碱性磷酸酶能反映了成骨细胞的活性。 血清PTH及碱性磷酸酶与患者的临床预后相关(包括死亡的相对危险度)，与骨组织形态测定结果也有一定的相关性。 血清PTH或骨特异性碱性磷酸酶测定用于评价骨病，其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转化水平,骨活检,KDIGO 工作组建议，对于 CKD 35 期、包括透析患者(5D)，进行骨活检是应该的。包括不能解释的骨折、骨痛、低磷
