环孢素A固体分散片的制备及其在Beagle犬体内的药动学研究

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1、华中科技大学 硕士学位论文 环孢素A固体分散片的制备及其在Beagle犬体内的药动学研究 姓名：郭珩 申请学位级别：硕士 专业：药剂学 指导教师：李高 20080501 独创性声明独创性声明 本人郑重声明， 本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文 中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校

2、有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。 本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密 ，在_年解密后适用本授权书。 本论文属于 不保密 。 （请在以上方框内打“” ） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 1 环孢素 A 固体分散片的制备及其在 Beagle 犬 体内的药动学研究 环孢素

3、A 固体分散片的制备及其在 Beagle 犬 体内的药动学研究 摘 要 摘 要 免疫抑制剂环孢素A(cyclosporine A,CsA）是一种由11个氨基酸组成的环状多肽， 广泛用于肝、肾、肺、骨髓、胰等器官或组织移植术后病人，以预防和治疗排异反应 1。CsA的分子量大、亲脂性强、水溶性低、口服生物利用度较低2,3。本研究采用固 体分散技术改善难溶性药物环孢素A(CsA)的溶解性能， 提高其生物利用度， 并制成可 上市的速释剂型固体分散片，以增加药物的溶出速率及经胃肠道的吸收速度，提 高生物利用度。 本试验制备出CsA-F68 （1:3） 固体分散体及CsA-F68-PEG(1:2:1)、

4、CsA-F68-PVP(1: 2:1)、 CsA-F68-PVP-PEG(1:1:1:1)三种联合载体的固体分散体， 能显著增加CsA的溶出。 X-射线衍射表明环孢素A在固体分散体中以无定形状态分散，其增溶机制可能与晶格 点阵面间距、晶粒大小及晶格取向等参数的改变密切相关；傅立叶红外扫描图谱证实 在固体分散体的形成的过程中载体与环孢素A无相互作用；扫描电镜进一步直观的验 证了固体分散体形成了不同于原料药和物理混合物的新形态。 同时考察了四种固体分 散体的稳定性， 发现CsA-F68-PVP(1:2:1)固体分散体6个月后溶出百分率从98.12%降至 86.16%；CsA-F68-PVP-PEG

5、(1:1:1:1)固体分散体6个月后溶出百分率从87.27%降低76. 57%；而CsA-F68（1:3）固体分散体、CsA-F68-PEG(1:2:1)固体分散体稳定性良好， 放置6个月仍然能完全溶出。 X-射线衍射试验可以解释后两种处方溶出度降低的原因。 而红外谱图不能反映固体分散体的稳定性变化。在稳定性较好的两个处方中，CsA-F 68-PEG(1:2:1)固体分散体在降低粘度利于成型、提高回收率方面与CsA-F68（1:3）固 体分散体相比有明显的优势，所以选定CsA-F68-PEG(1:2:1)固体分散体作为分散片的 主药进行下步实验。 我们以分散片的崩解时限、 环孢素 A 的溶出百

6、分率以及压片物料的流动性为主要 的考察目标，进行分散片的处方筛选。先进行单因素考察，筛选了崩解剂、填充剂、 省科技攻关计划，项目号 2006AA301B16-6 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 2 润滑剂的种类以及它们的用量。进一步采用四因素三水平正交试验设计对填充剂、崩 解剂、润滑剂的用量进行了优化，得出环孢素 A 固体分散片的最终处方：环孢素 A 固体分散体 25%、MCC66%、PVPP8%，微粉硅胶 0.5%、硬脂酸镁 0.5%（400mg/片） 。 确定处方之后考察制备工艺和流程并试制三批样品供质量标准研究、 质量检查和

7、稳定 性试验用。还测定出压片物料的临界相对湿度为 76.43%，说明压片时应控制环境相 对湿度在 76.43%以下。测定自制环孢素 A 固体分散片与新山地明溶出曲线，发现自 制环孢素 A 固体分散片溶出较快，10 分钟内已溶出 100%；而市售制剂 CsA 微乳软 胶囊（生产日期为 200507 的新山地明及生产日期为 200610 的新山地明）溶出稍慢， 到 60 分钟仍未达到 100%。 生产日期为 200507 的新山地明与生产日期 200610 的新山 地明相比，胶囊破壳迟，溶出慢，且 SD 值较大，推测可能是处方中的稀乙醇成分在 储存一段时间之后，使胶囊变性软化，稳定性下降，从而导致

8、溶出下降。 环孢素 A 固体分散片的质量评价中，建立了反相高效液相色谱法测定环孢素 A 含量的方法。 稳定性影响因素试验表明制剂在 40高温的条件下较稳定， 但在光照条 件下，环孢素 A 含量明显降低；在 75%高湿条件下，第 10 天含量和溶出度下降。表 明光照和湿度对制剂的质量有影响，提示本品应避光密封保存。 本文还以市售环孢素 A 微乳剂新山地明为参比制剂， 采用双交叉自身对照实验设 计，考察了环孢素 A 固体分散片在 Beagle 犬体内的初步药动学和生物利用度。建立 了高效液相色谱法测定全血样品中环孢素 A 浓度的方法。 通过方法学考察， 表明该方 法能满足环孢素 A 体内药动学研究

9、的要求。 Beagle 犬的体内药动学实验结果表明， 单 剂量口服环孢素 A 固体分散片后，体内药动学基本符合二室模型。环孢素 A 固体分 散片与新山地明的 AUC0分别为(4074.973574.376)ngh/mL、(4463.306861.289)ngh /mL，峰浓度 Cmax 分别为(780.97549.527)ng/ml、(1066.2880.906)ng/ml，达峰时间 Tmax 分别(2.250.5)h、(1.750.289)h，环孢素 A 固体分散片的相对生物利用度为 91. 30%。 本实验制成的环孢素 A 固体分散片能显著提高 CsA 的体外溶出速率，与参比制 剂新山地明

10、软胶囊没有显著性差异；而在以 Beagle 犬为模型的药动学试验中，环孢 素 A 固体分散片的相对生物利用度为 91.30%。与新山地明相比，比试验制备的环孢 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 3 素 A 固体分散片大大降低了生产成本，制备工艺稳定，为临床提供新型的环孢素 A 的制剂打下基础。 【关键词】环孢素 A；固体分散片；稳定性；Beagle 犬；DAS 2.0；生物利用度 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 4 Study on the preparation of

11、 Cyclosporine A solid dispersion tablet and its pharmacokinetics in Beagle dogs Abstract Cyclosporine A (cyclosporine A, CsA) as an immunosuppressant is a cyclic peptide formed by 11 amino acids, which is widely used for liver, kidney, lung, bone marrow, pancreas and other organ or tissue transplant

12、 recipients patients, to prevent and treatment of rejection. Due to its great molecular weight, strong lipophilicity , low water-solubility and low oral bioavailability, the effects and applications of CsA have been seriously affected. In this study, solid dispersion technology was used to improve t

13、he dissolution performance of the insoluble drugs cyclosporin A (CsA), and thus to increase its bioavailability. Additionally, the marketable fast-release formulations, solid tablet, was prepared, which increased the dissolution rate of drug and the absorption rate of the gastrointestinal tract and

14、as a result improved the bioavailability. CsA-F68(1:3) solid dispersion and CsA-F68-PEG(1:2:1), CsA-F68-PVP(1:2:1), CsA-F68-PVP-PEG(1:1:1:1) joint carrier-solid dispersion significantly increased the dissolution of CsA. X-ray diffraction suggested that cyclosporin A solid dispersion existed of the a

15、morphous, and had connection with the change of the parameter, such as the spacing of crystal lattice, the grain size and orientation of the crystal lattice etc. Fourier transform infrared could confirmed that there was no interaction between the carriers and CsA in the process of forming SD. SEM vi

16、sualizedly confirmed new form of the solid dispersion, different from that of crude drug and that of the physical mixture. At the same time the stability of four solid dispersions was inspected. The dissolution percentage of the solid dispersion with CsA-F68-PVP (1:2:1) changed from 98.12% to 86.16% after six months, solid dispersion with CsA-F68-PVP-PEG (1:1:1:1) from 87.27 percent to 76.57 percent after six months. However, both th