t细胞阳.阴性选择

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1、免疫细胞来源于造血干细胞。在骨髓，多能造血干细胞最初分化为定向干细胞，包括淋巴样干细胞和髓样干细胞。淋巴样干细胞继续分化为T细胞、B细胞、NK细胞等；髓样干细胞最终分化为红细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞等。在骨髓中，前B细胞继续发育为成熟B细胞，而前T细胞则经过血液循环到达胸腺，在胸腺微环境中进一步分化为成熟T细胞。 T细胞在胸腺的发育过程可以根据其表面CD4和CD8的表达，分成三个主要阶段，包括双阴性（doublenegative，DN，CD4-CD8-）、双阳性（doublepositive，DP，CD4+CD8+）和单阳性（single

2、positive，SP）阶段。其中的DN阶段又可以根据CD44和CD25的表达分DN1（CD44+CD25-）、DN2（CD44+CD25+）、DN3（CD44-CD25+）和DN4（CD44-CD25-）四个阶段。阳性选择阳性选择是胸腺T细胞发展到双阳性阶段经历的一个特定的检查点，在细胞表面成功表达TCR的DP胸腺细胞中，很多是没有功能的，因为不能与抗原肽-MHC结合。而阳性选择正是针对T细胞表面的TCR与抗原肽-MHC分子结合能力的筛选过程。细胞表面TCR能与抗原肽-MHC相互结合的T细胞被保留，而表面TCR未能与抗原肽-MHC分子有效结合的双阳性细胞在胸腺皮质中发生凋亡，此类凋亡细胞占双

3、阳性细胞的95%以上。阳性选择同时决定了T细胞的最初分化，如果细胞表面的TCR能有效识别胸腺上皮细胞表面表达的MHCII类分子，DP细胞就能分化成CD4T细胞，反之，如果该细胞表面的TCR能有效识别MHCI类分子，则会发育成CD8T细胞。阴性选择在经历了阳性选择后，T细胞还将在胸腺髓质经历阴性选择，T细胞表面的TCR会与胸腺树突状细胞和胸腺髓质上皮细胞上的自身MHC-抗原肽复合物相互作用。如果表达的TCR与自身MHC-抗原肽复合物以过高亲合力结合，则该T细胞会被诱导凋亡（阴性选择），以适当（中等）亲合力结合者则转而发育成具有抑制活性的调节性T细胞。只有表达具有和自身MHC-抗原肽低亲合力结合能力TCR的T细胞才能存活并成熟21。阴性选择能保证进入外周淋巴器官的T细胞库中不含针对自身抗原成分的T细胞，这是T细胞获得中枢免疫耐受的主要机制。胸腺树突状细胞（Dentriticcell,DC）是参与T细胞阴性选择的重要细胞，ThomasBrocker等证明特异性表达MHCII分子的DC能够清除能与自身抗原反应的CD4T细胞，而不参与阳性选择29。同样的，DC缺陷小鼠由于正常的阴性选择不能进行，会产生大量非自身耐受的CD4T细胞，输出到外周，引起严重的自身免疫病。