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1、前列腺癌前列腺癌治疗药物治疗药物-雄激素受体雄激素受体（AR）抑制剂抑制剂 寇芮 前列腺癌(Postate cancer, PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤，在全球范围内的 发病率仅次于肺癌，排在所有男性恶性肿瘤第二位，居发达国家死亡率为癌症总 死亡率的第三位1。中国前列腺癌发病率逐年递增，预计到 2020 年前列腺癌将 会成为我国男性癌症死亡的第三大疾病2。 引起前列腺癌的危险因素尚未明确，但是其中一些已经被确认。最重要的因 素之一是遗传。如果一个直系亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，其本人患前列 腺癌的危险性会增加 1 倍。2 个或 2 个以上直系亲属患前列腺癌，相对危险性会 增至 511
2、倍。流行病学研究发现有前列腺癌阳性家族史的患者比那些无家族史 患者的确诊年龄大约早 67 年3。 前列腺癌患病人群中一部分亚人群 （大约 9%） 为“真实遗传性前列腺癌” ，指的是 3 个或 3 个以上亲属患病或至少 2 个为早期 发病（55 岁以前） 。外源性因素会影响从所谓的潜伏型前列腺癌到临床型前列腺 癌的进程。这些因素的确认仍然在讨论中，但高动物脂肪饮食是一个重要的危险 因素。其他危险因素包括维生素 E、硒、木脂素类、异黄酮的低摄入。阳光暴露 与前列腺癌发病率呈负相关，阳光可增加维生素 D 的水平，可能是前列腺癌的 保护因子4。在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高，绿茶可能为
3、 前列腺癌的预防因子5。 前列腺癌发病早期是对雄激素依赖性的， 其前期治疗主要采用雄激素去除疗 法（Androgen deprivation therapy，ADT） ，包括手术去势法和药物去势法。大多 数前列腺癌患者早期对雄激素去势治疗（ADT）效果良好，病情得到缓解，但 ADT 不能治愈前列腺癌， 经过 1430 个月的中位治疗时间后， 几乎所有患者病 变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌 (Castration Resistant Prostate Cancer， CRPC)，当病情复发进展到 CRPC 后患者对 ADT 不再敏感，其中位生存期小于 20 个月6。 目前治疗 CRPC 的药
4、物主要有雄激素合成抑制剂或雄激素受体拮抗剂。 阿比特龙 （阿比特龙 （abiraterone， Zytiga） 具有选择和不可逆性抑制细胞色素 P450 （CYP 450）17,20 裂解酶，通过抑制肿瘤细胞雄激素合成的关键酶 CYP17 来降低肿瘤 细胞内雄激素浓度， 治疗 CRPC。 2011 年 4 月阿比特龙治疗晚期前列腺癌获美国 食品药品管理局 (FDA) 批准，用于多西他赛治疗效果不佳的 CRPC 患者，可 延长患者总生存期。该药由英国 BTG 公司研发，美国强生公司上市。阿比特龙 于 2015 年在中国获得批准与泼尼松合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC） ， 并已在
5、超过 90 多个国家获批， 被广泛应用于全球超过 26.95 万前列 腺癌患者。但阿比特龙临床需与泼尼松联合使用，并且有分级为 3 级或 4 级的不 良事件报道，包括疲倦，关节肿胀或不适，液体潴留（主要是关节） ，热感，腹 泻，呕吐，咳嗽，高血压，呼吸短促，尿路感染和擦伤等。尽管阿比特龙是一款 耐受性良好的治疗药物，可以延缓化疗，但不确定阿比特龙长期受益的药物成本 -效益是合理的，且与目前的标准治疗相比，其目前的成本似乎不能证明其对患 者的优势是合理的，因此，英国国家卫生保健优化研究所（NICE）发布草案指 南，不推荐阿比特龙，而推荐新型雄激素受体抑制剂enzalutamide，但在中国 未批
6、准上市。 在前列腺癌组织中， 雄激素受体的增殖或突变能使其对血清中较低含量的雄 激素敏感，是前列腺癌恶化的主要原因。AR 抑制剂，能阻断内源性雄激素与 AR 结合而抑制 AR 信号通路的正常激活， 从而抑制前列腺癌细胞的生长与增殖， 达到治疗治疗前列腺癌的作用，效果明显且副作用小。目前研究表明去势后 AR 信号通路再激活是 CRPC 发生发展的主要原因7。因此，AR 抑制剂是晚期前列 腺癌治疗的重要药物。 近年，应用这 AR 抑制剂药物治疗 CRPC 的重要性日益凸显，设计与研发进 一步趋于成熟、特异、高效的这一类药物具有重大的临床意义。目前已有多个新 型 AR 抑制剂新药进入临床开发阶段，但
7、大部分新药只在国外进行临床研究。 AR 抑制剂抑制剂药物药物-临床研究临床研究 药物名称药物名称 作用靶点作用靶点/机制机制 临床临床研究研究国家国家 TAS-3681 下调 AR 蛋白水平，抑制 AR 活 性 美国 德恩鲁胺德恩鲁胺 结合雄激素受体 LBD 中国 TRC-253 （JNJ-63576253） 抑制AR与F876L AR VP-16结合 美国 EM-5854 结合雄激素受体 LBD 加拿大 ONC1-13B 结合雄激素受体 LBD 俄罗斯 EPI-001 结合雄激素受体 NTD 美国 ARN-509 (apalutamide) 结合雄激素受体 LBD 美国 ODM-201 抑制
8、雄激素受体的核易位 美国 德恩鲁胺是由海思科医药集团股份有限公司与成都海创药业有限公司自主 开发的拥有全球知识产权的 1.1 类创新药，有望成为一个更加安全、有效、经济 的前列腺癌治疗药物。 参考文献参考文献 1 Center MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, et alInternational variation in prostate cancer incidence and mortality ratesJ. European urology, 2012, 61(6): 1079-1092 2 American Cancer Society Cancer
9、Facts 2005 3 Gronberg H, Damber L, Damber JE. Familial prostate cancer in Sweden. A nationwide register cohort studyJ. Cancer, 1996, 77:138-143 4 Denis L, Morton MS, Griffiths K. Diet and its preventive role in prostatic diseaseJ. Eur Urol,1999, 35:377-387 5 Jian L, Xie LP, Lee AH,et al. Protective
10、effect of green tea against prostate cancer: a case-control study in southeast ChinaJ. Int J Cancer, 2004,108:130-135 6 Wen SM, Quan CY, Jiang N, et al. What is the next generation therapeutic strategy for castration -resistant prostate cancerJ. Asian J Androl, 2015, 17(2): 223-224. 7刘波，等. 雄激素受体抑制剂的研究进展J. 中国药物化学杂志，2010，20（5） ：389-466. 8 RANC, OUKS, CLEGGNJ, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancerJ. Science, 2009, 324(5928):787-790.
