中国gmp指南-变更管理资料

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1、质量系统 GMP 实施指南 4 变更管理 251 4 变更管理变更管理 【背景介绍】【背景介绍】 药品生产在很多方面是依赖稳定、 一致和持续的可控的状态以确保产品的质量、 安全性 和有效性的。 例如： 企业建立标准的操作规程和对人员进行有效的培训是为了确保所有操作 是以可控的方式进行的； 对生产过程进行验证是为了证明工艺是可控的并且能持续稳定的生 产出符合预定质量标准的产品的； 对所用的设备进行确认是为了确保它能始终如一地正常运 行。一旦所建立起来的规程、设备和工艺发生了变化，无疑会引发人们对产品质量的担心。 但是如果能够预先对变更可能带来的影响进行充分的评估， 尽量降低风险， 实施有效的变更

2、 管理，这些顾虑是可以消除的。 世界各国药政机构和重要的国际组织已经意识到变更是不可避免的， 而变更管理是保持 高质量产品的关键。因而国际上主要的 GMP 法规或指南均对变更管理给与高度关注并作了 相应的规定。ICH 于 2008 年发布了三个重要的文件，即 Q8 药物开发、Q9 质量风险管理和 Q10 制药质量体系。其中 Q10 谈到了制药质量体系的 4 个重要的要素，其中之一便是变更 管理。这一文件可以说是对 GMP 法规的重要补充，对制药行业提出了更高要求。 欧盟药品管理局（EMEA）在其官方网站上发布了针对欧盟 GMP 第一章与第二章的修 订征求意见稿，在修订稿中明确表示即将使 ICH

3、 发布的 Q10“制药质量体系”指南成为欧盟 GMP 的第 21 附件， 同时在这个修订征求意见稿中， 将 Q10 的理念分别整合到了欧盟 GMP 第一部分的第一章与第二章中。这也是欧盟 GMP 在引入 Q9 质量风险管理后的又一次重大 修订。 这一修订说明欧盟将药品生产质量管理的理念从质量保证管理上升到了质量体系管理； 美国 FDA 对于变更控制系统亦给予高度关注， 并将其作为 GMP 审计的重要内容。 FDA 正在修订 GMP 法规关于已批准的 NDA 和 ANDA 变更的规定，并希望朝着“基于管理的法 规” 的目标迈进。 这将为生产企业提供更大的灵活性和自由度但同时强调每个生产者自身应

4、具备有效的变更控制系统。 【法规要求】【法规要求】 各种 GMP 法规和指南对变更管理规定的详略程度、侧重点有所不同。下表比较了世界 上主要 GMP 和指南在变更管理规定上的异同点。以中国最新 2010 版 GMP 为主线，对比其 他各主要法规，存在不同或比国内法规要求更严格的，则总结性地列出，内容基本一致的， 仅保留法规条目号。 4 变更管理 质量系统 GMP 实施指南 252 表表 4-1 各主要各主要 GMP 法规和指南对变更管理规定的对比表法规和指南对变更管理规定的对比表 内容内容 2010 版中国版中国 GMP 美国美国 GMP 欧盟欧盟/ 澳大利亚澳大利亚 GMP 加拿大加拿大 G

5、MP 指指 南南 ICHQ7 ICHQ10 变更变更 定义定义 Annex 15 Glossary 变更控制是由适当学科的合 格代表对可能影响厂房、系 统、设备或工艺的验证状态 的变更提议或实际的变更进 行审核的一个正式系统。其 目的是为了使系统维持在验 证状态而确定需要采取的行 动并对其进行记录。 变更适用的范围变更适用的范围 第二百四十九条 应建立 操作规程规定原辅料, 包装 材料, 质量标准, 检验方法, 操作规程, 厂房, 设施, 设 备, 仪器, 生产工艺和计算 机软件变更的申请, 评估, 审核, 批准和实施. 质量管 理部门应指定专人负责变更 控制. Annex 15: 43 C0

6、2.011 Interpretation 4 13.10 （针对 API） 13.11 变更管理应贯穿整个产品生命周期， 在产 品生命周期的不同阶段， 变更管理应用的 程度不同， 商业生产阶段应建立正式的变 更管理系统 变更分类变更分类 第二百五十条 任何申请 的变更都应评价其对产品质 量的潜在影响. 企业可以根 据变更的性质, 范围, 对产 品质量潜在的影响程度将变 更分类(如主要, 次要变更). 判断变更所需的验证, 额外 的检验以及稳定性考察应有 13.13 质量系统 GMP 实施指南 4 变更管理 253 科学依据. 变更申请变更申请 第二百五十一条 任何与 本规范有关的变更经申请部

7、门提出后, 应由质量管理部 门评估, 审核和批准, 制定 变更实施的计划, 明确实施 的职责分工, 并监督实施. 变更实施应有相应的完整记 录. 第二百五十条 任何申请 的变更都应评价其对产品质 量的潜在影响. 判断变 更所需的验证, 额外的检验 以及稳定性考察应有科学依 据. 第二百四十八条 企业应 建立变更控制系统, 对所有 影响产品质量的变更进行评 估和管理. 需要经药品监督 管理部门批准的变更应在得 到批准后方可实施. 第二百五十三条 变更实 施时, 应确保与变更相关的 文件均已修订. 211.100 Annex 15: 44 强调变更的评估应包含“风 险分析” C02.015 Int

8、erpretation 5 13.12 13.17影 响 API 质量的变 更 应 及 时 通 知 相 应 的 制 剂生产商 变更评估变更评估 （包括确定是否 需要再验证等工 作） 基于风险的评估 基于知识的评估 由不同领域的专家评估 应评估对注册的影响 变更批准变更批准 变更实施变更实施 13.14 变更实施后的评变更实施后的评 估估 第二百五十二条 改变原 辅料, 与药品直接接触的包 装材料, 生产工艺, 主要生 产设备以及其它影响药品质 量的主要因素时, 还应对变 更实施后最初至少三个批次 的药品质量进行评估. 如果 变更可能影响药品的有效 13.15 13.16 变更执行后，应评估是否

9、达到预期的目 的，是否对产品质量产生不良影响。 4 变更管理 质量系统 GMP 实施指南 254 期, 则质量评估还应包括对 变更实施后生产的药品进行 稳定性考察. 文件和记录文件和记录 第二百五十四条 质量管 理部门应保存所有变更的文 件和记录. 第二百四十八条 企业应 建立变更控制系统, 第二百四十九条 应建立 操作规程规定变更的申 请, 评估, 审核, 批准和实 施. 第二百五十一条 变 更实施应有相应的完整记录 211.100 Annex 15: 44 C02.015 Interpretation 5 13.10 13.11 人员人员 第二百四十九条 质量 管理部门应指定专人负责变 更

10、控制. 第二百五十一条 变 更经申请部门提出后, 应由 质量管理部门评估, 审核和 批准, 制定变更实施的计划, 明确实施的职责分工, 并监 督实施. 211.100 由 合适的部门起 草、 审核和批准 并由质量控制 部门审核和批 准 C02.015 Interpretation 5 13.12. 由 合 适 的 部 门 起草、审核和 批 准 并 由 质 量 部 门 审 核 和批准 质量系统 GMP 实施指南 4 变更管理 255 从上表可以看出： 中国的规定在详细程度和内容上与 ICHQ7 基本一致，唯一不同之处是 ICHQ7 针对 API 的变更管理。而中国的规定是适用于药品。 欧美对于变

11、更管理的规定只有简短的几条， 主要强调变更控制的目的是要确保系统处于 验证状态，同时提到风险分析。 ICHQ10 代表了最新的管理理念。强调变更管理应贯穿产品生命周期、基于知识和风险 的评估方法和变更管理系统的有效性 以下是各主要法规关于变更管理规定的摘录： 药品生产质量管理规范2010 修订版： 第十章 质量控制与质量保证 第四节 变更控制 第二百四十八条 企业应建立变更控制系统， 对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。 需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。 第二百四十九条 应建立操作规程规定原辅料，包装材料，质量标准，检验方法，操作规 程，厂房，设施，设备，仪器，生产

12、工艺和计算机软件变更的申请，评估，审核，批准和实 施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 第二百五十条 任何申请的变更都应评价其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的 性质，范围，对产品质量潜在的影响程度将变更分类(如主要，次要变更)。判断变更所需的 验证，额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。 第二百五十一条 任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估， 审核和批准，制定变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应 的完整记录。 第二百五十二条 改变原辅料，与药品直接接触的包装材料，生产工艺，主要生产设备以 及其它影响药品质量的主要因素时， 还应对变

13、更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评 估。 如果变更可能影响药品的有效期， 则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳 定性考察。 第二百五十三条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。 第二百五十四条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。 美国联邦法规美国联邦法规 Part 211- cGMP 关于变更控制的规定：关于变更控制的规定： 211.100 为确保药品的特性、规格、质量和纯度，应建立书面的生产和工艺控制规程。 这些书面的规程，包括任何变更任何变更，应由合适的部门起草、审核和批准并由质量控制部门审核 和批准。 澳大利亚澳大利亚 / 欧盟欧盟 GMP：附录：附录 15

14、 关于变更控制的规定：关于变更控制的规定： 定义定义 4 变更管理 质量系统 GMP 实施指南 256 变更控制是由适当学科的合格代表对可能影响厂房、 系统、 设备或工艺的验证状态的变 更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。 其目的是为了使系统维持在验证状态而确定 需要采取的行动并对其进行记录。 变更控制变更控制 43对于起始物料、产品组分、工艺设备、工艺环境（或地点）、生产或检验方法的变 化或任何其他影响产品质量或工艺重现性的变化，应有书面规程描述所应采取的行动。 44所有可能影响产品质量或工艺重现性的变更应提出正式的申请，并记录和认可。厂 房、系统和设备的变更对产品的可能的影响应经过评

15、估，包括风险分析。应确定是否需 要再确认和再验证以及再确认和再验证的程度。 加拿大加拿大 GMP 指南关于变更控制的解释：指南关于变更控制的解释： C.02.011 解释 4.“对于可能影响产品质量或工艺重现性的生产工艺、设备或物料的 变更应经过验证后才可执行。” C.02.015 解释 5. “应建立变更控制系统以提供持续的工艺优化的机制和保 障持续控制状态。所有变化应经过适当的记录、评估和质量控制部门的批准 并能识别其生效日。任何重大的变化可能需要再验证。” ICH Q7 step 4 关于变更控制的规定关于变更控制的规定: 13. 变更控制变更控制 13.10 应建立正式的变更控制系统以

16、评估所有可能影响中间体或活性成分的生产和控制 的变更。 13.11 应建立书面的规程对原料、质量标准、分析方法、厂房、支持系统、设备（包括 计算机硬件）、工艺步骤、标签和包装材料及计算机软件的变更的识别、文件记录、适当的 审核和批准做出规定。 13.12 任何 GMP 相关的变更提议应由合适的部门起草、审核和批准并经质量部门的审 核和批准。 13.13 应评估变更对中间体或活性成分质量的潜在影响。应对变更进行分类以确定适当 的检验、验证和文件的水平。根据变更的性质和范围，以及变更对工艺的影响程度，对变更 进行分类（例如，主要或次要）。判断变更所需的额外的检验和验证，应有科学依据。 13.14 执行已批准的变更时，应有适当的措施确保所有受影响的文件得到修改。 13.15 变更执行后，应对变更后首次生产的或检验的产品批次进行评估。 13.16 应评估关键变更对复检期或效期的潜在影响。如果必要，应对变更后的中间体或 活性成分取样进行加速稳定性考察或将其加入稳定性监测项