第三章-胆碱受体激动药

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1、胆碱受体激动药,第3章,基础教学部 曹明刚,分类,M,N胆碱受体激动药 ：乙酰胆碱 M胆碱受体激动药：毛果芸香碱 N胆碱受体激动药：烟碱 胆碱酯酶抑制剂：新斯的明,拟胆碱药,M,N胆碱受体激动药,Choline ester 胆碱酯类,乙酰胆碱 acetylcholine,由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。主要作为药理学研究的工具药。,M样作用：小剂量激动M受体 心血管:心力 、心率 、传导 血管舒张，BP ， 平滑肌：胃肠道、膀胱和支气管平滑肌兴奋， 眼睛：瞳孔括约肌和睫状肌收缩（缩瞳、调节痉挛） 腺体：腺体分泌增加,药理作用,N样作用: 剂量增加激动N受体, 表现为N1、N

2、2受体兴奋 N1：表现为交感、副交感神经均兴奋，对于每个器 官的表现取决于优势支配的神经兴奋表现的作用。 胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋（副交感神经） 腺体分泌增加，心肌收缩力增强，血压升高（交感神经） N2：骨骼肌兴奋，收缩,卡巴胆碱,【药理作用】 基本与Ach相同 不同点：不易被AChE水解，作用较持久 【临床应用】 青光眼（少用）,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱 （匹鲁卡品，pilocarpine),-南美灌木 -毛果芸香属毛果芸香叶 -Isolated in 1875,眼睛: 缩瞳,降低眼压,调节痉挛（近视） 腺体: 汗腺, 唾液腺为主，分泌,选择性激动M受体，以眼和腺体最明显,药理作用

3、,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋虹膜上的瞳孔括约肌的M受体，使虹膜瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。,（2）降低眼内压 房水可使眼球内具有一定压力,称眼压.,房水的产生及回流,缩瞳虹膜向眼中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水易于进入巩膜静脉窦入血循环 眼内压降低,（3）调节痉挛： 眼调节作用:通过晶状体曲度的变化,使物体成像于视网膜上,看清物体的作用.晶状体富有弹性,受悬韧带的牵拉,维持在较为扁平的状态,悬韧带又受睫状肌控制,受动眼神经支配. 兴奋M-R 睫状肌向瞳孔中心方向收缩悬韧带松弛晶状体变凸屈光度加大调节痉挛（远视困难）,临床应用 1.局部治疗青光眼，作用迅速 适用于闭角型青光眼（前房角

4、狭窄） 开角型青光眼早期有效 2.局部治疗虹膜炎：与扩瞳药交替应用（单独禁用），防止虹膜与睫状体粘连。 滴眼时应压迫内眦部以免流入鼻腔吸收引起全身作用。 3.抢救抗胆碱药阿托品中毒,青光眼,青光眼：以眼压增高为主要特征的综合性疾病，如眼压持久地显著增高，致视乳头损害，可引起不可逆的失明。致盲性眼病. 主要特征:高眼压,虹视，视乳头萎缩,视野缺损,视力下降、失明。,分闭角型和开角型 闭角型：前房角间隙狭窄，房水回流不畅。 年龄5070岁最多。 主要症状：剧烈眼痛,同侧头痛,伴恶心呕吐等. 治疗效果:毛果芸香碱效好,开角型：高眼压状态下前房角间隙不狭窄，可能 由于小梁网及巩膜静脉窦阻滞。 主要症状

5、:早期轻,眼压不稳定,渐增高. 治疗效果：毛果芸香碱早期有一定疗效. 可能是通过扩张巩膜静脉窦周围的小 血管以及睫状肌收缩后，小梁网结构 发生改变而降低眼压。 临床应用:闭角型首选,开角型早期有效.,N受体激动药 烟碱（nicotine） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支卷烟约含半个致死量的烟碱(2030mg)。,药理作用 兴奋N1受体 兴奋N2受体 长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,小结,1毛果芸香碱的作用机制：直接兴奋MR，产

6、生M样作用 2毛果芸香碱对眼睛的作用：缩瞳、降低眼压、调节痉挛。临床主治青光眼。与扩瞳药交替用也可治疗虹膜睫状体炎。 全身用药可抢救阿托品中毒。,抗胆碱酯酶药与 胆碱酯酶复活药 cholinesterase inhibitor and AchE reactivators,第二节,胆碱酯酶：,真性胆碱酯酶 （AchE） 胆碱能神经末梢突触间隙 神经元 红细胞 对Ach特异性高 底物：乙酰胆碱，乙酰 甲胆碱,假性胆碱酯酶 （BChE） 神经胶质细胞 血浆 肝、肾、肠 对Ach特异性低 底物：丁酰胆碱，乙酰胆碱，琥珀酰胆碱，普鲁卡因,抗ChE药作用原理： ChE为Ach水解必需的酶 抗ChE药与Ch

7、E结合并使之失活，且亲和力大于Ach（竞争） 导致Ach在突触间隙大量蓄积 产生拟胆碱作用,抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药： 新斯的明neostigmine 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类organophophate,新斯的明 （neostigmine） 又名普鲁斯的明,特点（季胺类，极性大） 1口服吸收少； 2不易透过血脑屏障，CNS作用不明显； 3滴眼时不易透过角膜，对眼的作用较弱。 4毒性低，全身应用广。,一、易逆性抗胆碱酯酶药,机制：（-）chE（短） Ach降解 Ach堆积 M样和N样作用 作用和用途：骨骼肌、胃肠道膀胱平滑肌作用明显 1.（+）骨骼肌 (-)chE (+)N2

8、R（最强） 直接(+)运动终板N2R 促进运动神经末梢释放Ach 用途：主治重症肌无力,重症肌无力：为神经-肌肉传导功能障碍的一种慢性疾病,是一种自身免疫性疾病。 体内有抗Ach受体抗体，Ach受体数目减少70-90% 发病年龄：1040岁，女性男性。 症状倾向于进行性加重。,病因：不明。研究发现病人体内Ach 释放量和chE活性并无异常，而是受体的数目、敏感性降低.实验观察到患者突触结构中，突触裂隙的距离变宽，突触后膜皱折减少，即终板受体总面积减少，从而减少了Ach分子作用于受体的机会，大部分流失或被神经再摄取。临床上遂出现肌肉的病态疲劳。,给药方法： 轻症：p.o 重症或急症：i.h或i.

9、m 注意:仅为对症治疗。 过量 胆碱能危象（N2受体持续兴奋导致神经肌肉传导阻滞，引起肌肉松弛）,2（+）胃肠、膀胱平滑肌： 增加胃肠蠕动和膀胱的收缩力，促进排气排尿。 用途：功能性（手术后）腹气胀、尿潴留。 注意：机械性肠梗阻、尿路梗阻禁用。,3减慢心率 通过拟胆碱（间接兴奋MR）作用，使心率减慢， 房室传导减慢。 用途：治疗阵发性室上性心动过速。 注意：支哮、心动过缓、低血压、心绞痛禁用,4解救抗胆碱药中毒 M-R（-）药：阿托品 N2-R（-）药：非去极化肌松药 （筒箭毒碱）,【不良反应】,治疗量：可引起腹痛、恶心呕吐、上腹不适等 过量：可引起胆碱能危象，表现为心动过缓、肌束颤动或肌无力

10、加重等，可用阿托品解救。,【禁忌症】 心动过缓、支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗阻,毒扁豆碱（physostigmine） 又名依色林(eserine) 历史：从热带西部非洲产的一种多年生植物毒扁豆树的成熟干燥的种子加拉巴豆（calabaar）或裁判豆（ordeal）中提取的一种生物碱。非洲西部当地部落曾一度将加拉巴豆，也称“以色素果”作为“裁判毒”，用于巫术审判。,特点（叔胺类）,1.机制：（-）胆碱酯酶 表现M样、N样症状 2.眼：易通过角膜，缩瞳、降眼压、调节痉挛，对睫状肌作用强，可致头痛、眼痛、视物模糊。 主治急性闭角型青光眼 作用强、久，毒性大，不宜长期使用。 3.中枢：易入脑，CN

11、S作用明显 中药麻醉催醒 洋金花（-）中枢MR，出现麻醉作用，毒扁豆碱易通过BBB，（-）中枢chE，间接（+）MR。,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较,练习与思考,1将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括约肌上的神经支配），问分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？ 答：毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能 因为毛果芸香碱直接（+）瞳孔括约肌上的MR，而毒扁豆碱、新斯的明是通过（-）chE，使Ach增多发挥作用的，当神经被切除，Ach无释放，故不能。,2在暗室下，分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？ 答：毛果芸香碱可以，毒扁豆碱

12、、新斯的明不能。 因为暗室里，瞳孔散大，括约肌松弛，开大肌收缩，此时，Ach释放量很少，胆碱酯酶抑制剂作用弱。,二、难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机磷酸酯类（organophosphate）,(1)农药：乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex） 、对硫磷（parathion，1605）、甲拌磷（3911）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049） (2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等,有机磷酸酯的基本结构,沙林,中毒机制 有机磷酸酯类分子中的磷原子与AchE上酯解部位的OH呈共价键结合，形

13、成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。,中毒机制,视频“有机磷中毒”,有机磷酸酯类的毒理,有机磷酸酯类为“不可逆性” ChE抑制剂，必须等待新生的chE 与ChE牢固结合并使之失活 导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用 如不及时抢救,酶发生“老化”.故抢救应尽早,水解缓慢,需要几天 到十几天！,“老化”,是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用AchE复活药,也不能恢复酶的活性,必须等待新生的AchE出现,才可水解Ach,此过程可能需要几周的时间.,磷酰化的酶 老化的酶,急性毒性,M M、N

14、M、N、CNS症状 （轻度） （中度） （重度） M样症状 眼：缩瞳，视力模糊，眼痛； 腺体：分泌增多，流涎和出汗； 呼吸系统：呼吸困难和肺水肿。 胃肠道：恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。 泌尿系统：膀胱括约肌松弛致小便失禁。 心血管系统：心率减慢和血压降低,中毒症状,N样症状 交感和副交感神经节（N1） 胃肠道、腺体、眼（Ach） 心血管（NA）：心率加快、血压升高 骨骼肌运动终板（N2） 肌束颤动 呼吸肌麻痹,中枢症状：脑内Ach（先兴奋后抑制） 兴奋、不安、谵语及全身肌肉抽搐 昏迷 BP，呼吸停止,慢性毒性：长期接触引起 血中AchE ，神经衰弱征候群较突出 腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小

15、 解救原则：尽早、足量、反复、联合 1）抢救措施 迅速清除毒物,防止继续吸收 支持对症 预防并发症 2）抢救的一般措施中应注意的问题？ 经皮肤吸收者，用温水(微温、忌热)或肥皂水清洗皮肤；,经口中毒：洗胃，导泻。 碳酸氢钠溶液不宜用于敌百虫中毒，因其在碱性溶液中能变成毒性更强的敌敌畏 对硫磷中毒不宜用高锰酸钾溶液洗胃，因其能氧化后毒性更强的对氧磷。 昏迷患者不宜用硫酸镁导泻，因少量镁离子吸收可加重中枢抑制症状。,解毒药 MR（）药 胆碱酯酶复活药,阿托品的优缺点： a 迅速缓解M样症状； b 解除部分CNS症状：（+）RC，使昏迷 患者清醒； c 对抗部分N1R（+）症状； d 不能对抗N2R

16、（+）症状（即骨骼肌震颤）； e 不能恢复chE活性,意 义,阿托品在抢救有机磷中毒时用量较大，不受极量限制，易导致阿托品过量中毒，达到阿托品化时表明阿托品已用到足量，此时，应减少剂量，延长给药的间隔时间。,成人致死量：100mg 此时可用量：1000mg,阿托品化指征 瞳孔开始散大； 口干、皮干、颜面潮红、心率加快、四肢转暖； 腺体分泌减少、肺部罗音减少； 意识好转。,阿托品应用原则,早期、足量、反复用药。 （宁早勿晚、宁快勿慢、 重复足量、不可不足）,三、胆碱酯酶复活药 cholinesterase reactivators,作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性 应用：解救有机磷酸酯类中毒 代表药物：碘解磷定(PAM) 氯解磷定(PAM-CL),肟,作用机制,肟类化合物 肟类化合物中的羟基具有比水更强的碱性，更快与磷酰基结合,解毒机