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1、,第 七 章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase drugs and cholinesterase reactivator,第一节 胆碱酯酶（Cholinesterase ChE） 分类： 乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 假性胆碱酯酶(seudocholinesterase PChE）：,乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 真性胆碱酯酶,为糖蛋白，在于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头，活性高，1个酶分子 1分钟水解6105 分子ACh。,AChE 通过三个步骤水解ACh：,乙酰胆碱酯酶分子表面
2、有两个能与ACh结合的活性部位，即,阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基,酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作 用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点） ，两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲 核性增加。, ACh季铵阳离子头，以静电引力 与 酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。 ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸， 恢复酶活性。,假性胆碱酯酶 (seudocholinesterase PChE）：,特点,(1) 存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠;,(2) 对ACh特异性低，也可水解其他胆碱 酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少P
3、chE的人 琥珀胆碱易中毒。,第 二节 抗AChE药,定义：,能与AchE牢固结合，使AchE活性 受到抑制，从而使胆碱能神经末梢 释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆 碱作用。,难逆性抗AChE药：非竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，通过“老化”作用，使胆碱酯酶不可恢复活性。此过程不可逆。代表药物有有机磷酸酯类。,易逆性抗AChE药：竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的Ach水解减少，突触间隙Ach堆积，表现出M样和N样作用。此过程可逆。代表药物有毒扁豆碱、新斯的明。,药理作用,1.胃肠道平滑肌：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃 酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进
4、肠内容物排出。,2.输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，排尿,3.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。,一、易逆性抗AChE药,4. 骨骼肌神经肌肉接头：,（1）抑制神经肌肉接头的AChE，间接使Ach增加。 （2）直接兴奋骨骼肌（如新斯的明）。,5.腺体:,分泌增加：,如支气管、泪腺、汗腺、 唾液腺、胃腺、小肠、 胰腺等。,6.心血管系统:主要有心率减慢，心输出量减少。,7.中枢神经系统： 有一定的兴奋作用，但高剂量时引起抑制或麻痹。,临床应用,1 重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵。 重症肌无力属于自身免疫反应，机体于神经肌肉接头处产生Ach受体的抗体，使肌肉的收缩能力下降。,2 腹气胀
5、和尿潴留：新斯的明（手术或其他原因引起的）,3 青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵（滴眼时要压迫内眦，防止药物被吸收入血，产生全身反应）。,4 竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：新斯的明、依酚氯铵 5 阿尔茨海默病 本疾病主要是胆碱能神经功能下降所致。,选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用 强,对腺体、眼、心血管、支气管作用 弱。属季铵化合物，口服吸收不规则， 不易进入中枢和 眼前房,常用易逆性抗AChE药 新斯的明（neostigmine）,特点：,1治疗重症肌无力：,重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内 有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少 70%-90）,新斯的明：,(-)Ach
6、E; 直接(+)N-R; (+)运动N末梢释放Ach,2减轻腹气胀 3减轻术后尿潴留 4阵发性、室上性心动过速。 5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱,用途：,给药途径：,口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉 注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌症：,机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮 喘等,不良反应：,主要为胆碱能N过度兴奋。,毒扁豆碱（physostigmine） 又叫依色林（eserine）,来源：,原产于非洲，为毒扁豆中提取的 生物碱，现为人工合成。,主要用于青光眼的治疗，滴眼时压迫内眦。,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用： 作用机理 用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质 不
7、良反应,降低眼内压 (+)虹膜括约肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 稳定 调节痉挛,降低眼内压 (-) AChE 间接作用 青光眼 5 min 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解， 避光保存 调节痉挛,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认 为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,常用抗AChE药用途的比较,青光眼,毒扁豆碱,地美溴铵,新斯的明,吡斯的明,重症肌 无力,腹气胀,尿潴留,+,其他,24h高峰， 维持9天，,无晶体青光眼。,非除极化型肌松药中毒,非除极化型肌松药中毒,药 名,青光眼,重症肌 无力
8、,腹气胀,尿潴留,其 它,依酚氯铵,安贝氯铵,加兰他敏,他克林,诊断或 鉴别诊断,起效快,维持短， Iv2mg,30-45秒症 状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收 缩，可诊断；应准 备阿托品防中毒,不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者,脊髓灰质炎后遗症， 或非除极化型肌松 药中毒,中枢浓度高，阿尔 茨海默病,难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类: 杀虫剂 化学武器,难逆性抗AChE药中毒机制：非竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性，通过“老化”作用，使胆碱酯酶不可恢复活性，从而造成Ach在体内的大量堆积，引发中毒症状。此过程不可逆。代表药物有敌百敌、乐果、敌敌畏等有机磷酸酯类。,中毒表现：
9、由于Ach的堆积，造成M样、N样反应。 急性中毒：胆碱能神经系统突触、神经肌肉接头、中枢神经系统反应。 慢性中毒：多发于长期接触农药的人。,中毒防治： 1、消除药物 敌百敌口服不能用碱液洗胃，因为在碱性溶液中可转化为毒性更大敌敌畏。 2、解毒药物 及早、快速、足量的给予阿托品+ AchE复活药+安定类。,有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶,治疗有机磷中毒的药物： 解磷定复活胆碱酯酶 阿托品对抗M样症状,解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：,解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子 部位通过静电引力结合，其肟基（NOH） 与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰 化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成 磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来， 恢复其活性。,1.2. 与有机磷酸酯类直接结合：,解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接 结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄， 阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合， 避免继续中毒。,氯解磷定化学结构,不良反应,心悸、烦躁、,头痛、,血压升高,甚至脑出血,心律失常,心室纤颤,禁忌证,脑动脉硬化、 器质性心脏病、 糖尿病、 甲亢等。,高血压、,
