第6-7章-胆碱受体激动药

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1、1,2019/10/20,胆碱受体激动药（Cholinoceptor agonists）与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为： 第一节 M胆碱受体激动药 1. 乙酰胆碱 2. 卡巴胆碱 3. 毛果芸香碱 第二节 N 胆碱受体激动药 烟碱,第六章 胆碱受体激动药,2,2019/10/20,一、M 胆碱受体激动药,乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) 【来源】 1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。 2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失

2、效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,3,2019/10/20,【药理作用】 静脉注射小剂量乙酰胆碱，产生兴奋胆碱能神经节后纤维的作用：心率减慢、血管舒张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌兴奋、瞳孔括约肌收缩、腺体分泌增加。 剂量稍大，产生类似兴奋全部植物神经和运动神经的作用；兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织，使之释放肾上腺素。故在大剂量乙酰胆碱作用下，全部神经节兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高。,4,2019/10/20,【临床应用】,由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。 Ach主要作为药理学研究的工具药。,5,20

3、19/10/20,卡巴胆碱(carbachol) 卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。 醋甲胆碱(methacholine) 药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。,6,2019/10/20,贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱） 药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。,7,2019/1

4、0/20,(二)、生物碱类(M受体激动药) 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) 【药理作用】 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产 生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显， 对心血管的影响小。,8,2019/10/20,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,9,2019/10/20,(2)降低眼内压 房水产生及回流,10,2019/10/20,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带,晶状体,11,2019/10/20,

5、2.对腺体作用 皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,12,2019/10/20,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,13,2019/10/20,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。,14,2019/10/20,二、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟

6、碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,15,2019/10/20,毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟 含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,16,2019/10/20,药理作用 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,17,2019/10/20,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,目的

7、要求 1.掌握新斯的明的药理作用、用途和不良反应 2.了解其他抗胆碱碱酯酶药的特点 3.了解胆碱酯酶水解ACh的机制，掌握有机磷酸酯类等中毒症状与原理 4.掌握有机磷酸酯类中毒的解救措施及胆碱碱酯酶复活药的作用原理,18,2019/10/20,胆碱酯酶(cholinesterase,ChE),乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶， acetylcholinesterase,AChE) ChE 假性胆碱酯酶 (pseudocholinesterase）,19,2019/10/20,胆碱酯酶可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶,前者也称为乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AchE)，主要存

8、在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。假性胆碱酯酶对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。,20,2019/10/20,抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。 根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可将其分为两类： 易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明） 难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）,21,2019/10/20,抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯药： 新斯的明等 抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药,2

9、2,2019/10/20,新斯的明(neostigmine) 为人工合成品 体内过程 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大 10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注 射有一定危险性。注射后510min起作 用，维持 24h。,23,2019/10/20,3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。,24,2019/10/20,作用机制 1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。 2、直接激动N2受体。 3、促进运动神经末梢释放Ach。 临床应用 1、重症肌无力 2、术后腹胀气和

10、尿潴留,25,2019/10/20,3、阵发性室上性心动过速 4、非除极化肌松药过量中毒的解救 不良反应 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,26,2019/10/20,吡斯的明(pyridostigmine) 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。 特点 1.作用弱、起效慢、维持久(68h) 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。,27,2019/10/20,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eser

11、ine) 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现 已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色， 易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性 大。 作用机制 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,28,2019/10/20,特点 1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2、作用快、强、持久，可维持12天。 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易 耐受。,29,2019/10/20,4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5、本品对M

12、、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中毒时可引起呼吸麻痹。,30,2019/10/20,依酚氯胺(edrophonium choride) 特点 1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作 用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。 2、主要用于诊断重症肌无力。,31,2019/10/20,方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)。准备阿托品以防毒性反应。,32,2019/10/20,安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁) 特点 抗AchE

13、作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,33,2019/10/20,加兰他敏(galanthamine) 特点 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状,也用于非去极化肌松药中毒的解救,34,2019/10/20,地美溴铵(demecarium bromide) 特点 抗AchE作用快、持久，滴眼后1560Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,慢性单纯性青光眼，由于巩膜静脉窦发生硬化，

14、阻碍了房水循环，引起眼内压升高。,35,2019/10/20,他克林(tacrine) 特点 1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时 间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。,36,2019/10/20,3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，如出现黄疸时，应立即停药。,37,2019/10/20,难逆性抗药AChE有机磷酸酯类,中毒机制 能与 AChE牢固结合，形成难水解的磷酰化 AChE，使AChE失去水解

15、ACh的能力，造成体 内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不 及时抢救， AChE在几分钟或几小时内就“老 化”， AChE复活药也不能恢复“老化”酶活 性。,38,2019/10/20,中毒表现 M样症状 眼：瞳孔缩小 腺体：流涎、出汗，口吐白沫、大汗 呼吸系统：支气管平滑肌收缩，呼吸困难 胃肠道：胃肠平滑肌兴奋，恶心、呕吐、腹痛、腹 泻 泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩，小便失禁 心血管系统：心率减慢和血压下降,39,2019/10/20,N样症状 胃肠道、腺体、眼：与M样作用一致 骨骼肌：眼睑、颜面、舌肌等开始颤动，发 展到全身,最终导致呼吸肌麻痹而死亡 中枢症状 兴奋、不安、谵语、全身肌肉

16、抽搐，逐渐发 展中枢抑制症状，昏迷、呼吸中枢麻痹而呼 吸停止死亡,40,2019/10/20,慢性中毒 腹胀、恶心、多汗、小肌肉颤动、瞳孔缩小 如一次性较大剂量吸入农药，会引起急性毒 性发作。,41,2019/10/20,中毒的防治,清除毒物 皮肤吸收：温水和肥皂清洗皮肤 口服：2%碳酸氢钠溶液或1%盐水洗胃 硫酸镁导泻 敌百虫口服中毒时不能用碱性溶液洗胃，在 之中可转化为毒性更强的敌敌畏,42,2019/10/20,解毒药物 阿托品：能迅速对抗M样作用，应尽早、足量、反 复给药，直到M胆碱受体兴奋症状消失并出现阿托 品轻度中毒症状 可缓解胃肠道平滑肌和呼吸道的兴奋症状，和对抗 中枢神经系统中毒症状，但对骨骼肌震颤、呼吸肌 麻痹症状无效，无复活胆碱酯酶作用，效果不巩 固。必须和胆碱酯酶复活药合用。,43,2019/10/20,AChE复活药：能使被有机磷酸酯类农药抑