第十五章激素

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1、第十五章 甾体激 素（hormones),激素：内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血液带到体内特别部位靶器官发挥作用。催化剂 激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。 天然激素 神经内分泌双重调节,甾体激素Steroid Hormones,四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核,发现与发展,19321939 雌酮(estrone) 雌二醇(estradiol) 睾酮(testosterone) 皮质酮(corticosterone) 阐明结构 薯芋皂甙（diosgenin) 治疗作用的进展如关节炎 甾体避孕药 合成方法,结构特征,来源及生理作用,内分泌系统分泌内源性物质 在

2、维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用。,结构特征,10位甲基称为19角甲基，13位甲基称为18角甲基,构型分布,命名,确定母核 确定取代基的构型(、)(特别是5位无双键时，17位取代必需要表明构型) 取代基的位置、构型、名称应放在母核名称前面 习惯上烯、炔、酮基放在母核名称之后 特别的用语：氢化，去氢，去甲，失氧，表等,雌激素类药物,用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松。 作为口服避孕药 对预防放射线，对脂质的代谢都有作用。 雌激素分类：甾体雌激素 非甾体雌激素,(一). 甾体雌激素,天然甾体激素 A环芳香类甾体化合物 活性：雌二醇雌酚酮

3、雌三醇,雌二醇 (Estradiol),A环为苯环 无19-角甲基 3,17 二羟基,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17 二醇,理化性质、体内代谢,性状：白色或乳白色结晶粉末，有吸湿性， 溶解性：在水中不溶，乙醇，氯仿及二氧六环中溶解，植物油中部分溶解 口服在肝及胃肠道中降解失活，口服无效。透皮吸收或粘膜吸收。在体内以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外,结构改造,可口服 ：17位引入乙炔基，乙炔雌二醇 使仲醇变成了叔醇，增加空间位阻 延效：3、17位羟基酯化，体内缓慢水解,合成,乙炔雌二醇 (Ethinylestradiol),17-乙炔基-雌甾-1，3，5(10)三烯-3, 17 -二醇

4、,又名炔雌醇可口服其活性是雌二醇的1020倍口服避孕药中最常用的雌激素,性质： 1.溶于NaOH水 溶液 2.遇AgNO3产生炔银沉淀 3.可口服,炔雌醚 (Quinestrol),戊酸雌二醇(Estradiol Valerate),(二). 非甾体雌激素及抗雌激素,非甾体雌激素：二苯乙烯类化合物 抗雌激素：三苯乙烯类化合物,己烯雌酚(Diethylstilbestrol),(E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚 反式有效，顺式无效 可以口服,枸橼酸他莫昔芬 (Tamoxifen Citrate),(Z)-N，N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-乙胺

5、又名三苯氧胺 用于不育症和乳腺癌的治疗,二. 雄激素类药物,具有雄性活性和蛋白同化活性 雄性活性的结构专一性很强，结构稍有改变，雄性活性降低而蛋白同化作用增加 对雄性激素结构的改造，就是为了获得蛋白同化激素，但具有雄性活性仍是其副作用 蛋白同化激素：促进氨基酸合成的过程，减少氨基酸分解成尿素；促进肌肉发达，增加体重；促使钙，磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化；促进伤口愈合等,结构改造：,可以口服:17引入甲基 延长作用时间：17羟基酯化 蛋白同化激素：19去甲、A环取代、A环并环,睾丸素 (Testosterone),17-羟基雄甾-4-烯-3-酮 天然激素，口服不能吸收 改造：17引入甲基，口

6、服使用方便。17位羟基酯化，长效。获得蛋白同化激素,甲睾酮 (甲基睾丸素, Methyltestosterone),又名甲基睾丸素，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝中被破坏 用于男性雄激素缺乏所引起的各种疾病，也可以用于女性功能性子宫出血和晚期乳腺癌(肝毒性主要副作用),丙酸睾酮(Testosterone Propionate),17 羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 又名丙酸睾丸素、丙酸睾丸酮,理化性质,性状：白色或类白色结晶性粉末 溶解性：在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶 具有4-3-酮的结构，有紫外吸收 稳定性：丙酸酯化后，性质相对稳定，遇热、光均不易分解，长期密闭存放

7、也不易分解,体内代谢,二氢睾酮是活性形式 4-雄烯二酮是贮存形式,临床应用,雄激素缺乏症，月经过多或子宫肌瘤，老年人骨质 症，功能性子宫出血等。,苯丙酸诺龙(Nandrolone Phenylpropionate),19-去甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮-17-苯丙酸酯,抗雄性激素药物,非那雄胺,1.雄性激素生物合成抑制剂,2.雄性激素受体拮抗剂,氟他胺,三.孕激素类药物,孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 孕激素主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用于雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药,(一). 孕激素,主要由黄体所分泌，妊娠后逐渐改由胎盘分泌 天然孕激

8、素：黄体酮 合成孕激素： 孕酮类 醋酸甲羟孕酮 睾酮类 炔孕酮 (第一个可口服的孕激素 ),黄体酮 (Progesterone),孕甾-4-烯-3，20-二酮 又名孕酮 口服易失效，只能肌注给药 用于习惯性流产，痛经等,性质： 1.具紫外吸收 2.与Fe3络合 3.与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色复合物 4.与羰基试剂反应,黄体酮代谢,醋酸甲羟孕酮 (Medroxyprogesterone Acetate),6 -甲基-17 -羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯 又名：安宫黄体酮，甲孕酮,理化性质,性状：白色或类白色结晶 溶解性：氯仿，丙酮，乙醇中微溶，水中不溶 具有4-3-酮的结构，有紫外

9、吸收,体内代谢及应用,孕酮类化合物失活的主要途径是： 6位羟基化，16、17位氧化，3、20位被还原 临床用于先兆性性流产、痛经、功能性闭经等,(二). 甾体避孕药,按药理作用分为： 1、抗排卵 2、改变宫颈粘液的理化性质 3、影响孕卵在输卵管中的运行 4、抗着床及抗早孕 组成 大多数的避孕药是由孕激素和雌激素配伍组成 第一个成为口服避孕药：炔诺酮,甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。 临床上长期使用，安全、有效。,它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）、事后避孕药等。,炔孕酮 炔诺酮 炔诺孕酮,炔诺酮 (No

10、rethisterone),17-羟基-19-去甲基-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 17-羟基-19-去甲基-17-乙炔基雄甾-4-烯-3-酮 口服避孕药，还可用于功能性子宫出血，痛经闭经，子宫内膜增生等,左炔诺孕酮(Levonorgestrel),D-()17-乙炔基-17羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮 又名：甲炔诺酮，高诺酮,主要与炔雌醇组成短效口服避孕药,(三). 抗孕激素,一类新型的抗生育药物，抗孕酮受体拮抗剂 抗孕激素作用的靶点部位是孕激素受体 与前列腺素并用主要用于抗早孕，也可以用于乳腺癌的治疗,米非司酮 (Mifepristone),11-(4-二甲氨基苯基)-17-羟基

11、-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮 又名RU-486，息隐 抗孕激素和抗皮质激素的作用，抗早孕,20世纪80年代由法国罗氏公司开发,四. 肾上腺皮质激素,按其生理作用的特点分类 本身的临床用途不明确,结构特征,皮质激素为甾体化合物，其共同的结构特点为C45有双键，C3有酮基，C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需，11位含羟基或氧(缺乏时应在命名时注明) 17位含羟基时为可的松类化合物,药理作用,抗炎、抗毒素、抗休克、抗过敏 刺激骨髓造血，使血液中血红蛋白和红细胞含量增加 可增加肝糖元，升高血糖 促进胃酸胃蛋白酶的分泌 免疫抑制作用 提高中枢神经系统的兴

12、奋性,四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保钠。 分四类：短效(的松类)、中效(尼松类)、长效(米松类)、外用(氟松类) 四大抗作用（超生理剂量）：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克 对血液及造血系统的作用，四多一少(嗜酸粒细胞及淋巴细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞） 不良反应：四个一 （一进：类肾上腺皮质机能亢进症（柯兴氏综合症）一退：肾上腺皮质萎缩和分泌功能减退。一缓：伤口愈合迟缓。一反：停药反跳现象。） 四诱发：诱发或加重感染。诱发或加重糖尿病、高血压。诱发或加重溃疡病。诱发或加重精神病。 四用法：小量替代：肾上腺皮质机能减退等 。大量突击：严重感染或休克。正量久用：自身免疫疾病、炎症后遗

13、症等。两日总量一次晨用。,临床用途及不良反应,治疗肾上腺皮质紊乱，自身免疫性疾病，变态反应，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，眼科疾病及皮肤病等疾病 钠潴留是主要的副作用 并发症：皮质激素增多症，诱发精神症状，骨质疏松等,可的松 氢化可的松 皮质酮,11-脱氢皮质酮，17-羟基-11-脱氧皮质酮，醛甾酮 主要天然肾上腺皮质激素,可的松:,17，21-二羟基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮,氢化可的松:,11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮 是皮质激素类药物的基本活性结构，由胆固醇生物合成形成的，故称类固醇 主要是抢救危重中毒性感染,醛甾酮:,盐皮质激素,结构改造,C-21

14、酯化，作用时间延长以及稳定性增加 1,2位引入双键，抗炎活性大4倍，而钠潴留作用不变(改造的起点) C-6引入F，可阻滞C-6氧化失活，其抗炎及钠潴留活性大大增加(醋酸氟轻松) C-9引入F是提高作用强度的不可缺少的手段 C-16，在C-9位引入F的同时在C-16引入基团可消除钠潴留的作用(地塞米松，倍他米松) C-17羟基,醋酸氟轻松,化学名：11,21-二羟基-16，17-(1-甲基亚乙基)-双氧)-6,9-二氟孕甾-1，4-二烯3，20-二酮-21-醋酸酯 作用：为外用皮质激素，其疗效显著而副作用较小，用于治疗种类皮炎,倍他米松:,16甲基-11, 17, 21-三羟基-9氟孕甾-1,4

15、-二烯-3,20-二酮 地塞米松的差向异构体,醋酸地塞米松:,16甲基-11, 17, 21-三羟基-9氟孕甾- 1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,理化性质,性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦 溶解性：丙酮中易溶，甲醇或无水乙醇中溶解，乙醇或氯仿中略溶，水中不溶 稳定性：固体在空气中稳定，但需要避光保存。其溶液在有碱催化的情况下，68分钟内有50%的C-17酮被丢失,可与碱性酒石酸铜共热生成氧化亚铜沉淀,固体在空气中稳定，但需要避光保存。 A环的4-3-酮在光催化下依实验条件的不同转化为一系列化合物。 B环稳定，不会因水解反应释放氟，C环在溶液状态时能被空气氧化。 D环C17羟基及酮基醇侧链，在碱性催化下，有氧或无氧存在均能会互变异构为羟基醛。 其溶液在有碱催化的情况下，6-8分钟内有50%的C-17酮被丢失。,稳定性,体内代谢,地塞米松口服4小时内有15%自尿中排泄，其中50%以葡萄糖苷酸形式排泄，50%以非结合形式排泄,构效关系,合成,