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1、受体阻滞剂 在心血管疾病中的应用,华西临床医学院 刘文秀,讨 论 提 纲,-受体阻滞剂药理学特性简介 -受体阻滞剂在临床中的主要应用 - 冠心病 - 高血压 - 慢性收缩性心力衰竭 - 心律失常 -受体阻滞剂在应用中的常见问题,-受体阻滞剂药理学特性简介,-受体阻滞剂的分类,主要分三大类 - 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂 (carvedilol labetalol),-受体阻滞剂的药理学差异,三种主
2、要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表现为死亡率的高低,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性,1受体选择的临床实践意义,心肌 肾脏 交感神经系统,冠状血管、小血管 小动脉、静脉 肝脏、胰腺、骨骼肌 脂肪组织 支气管 泌尿生殖器官,血管收缩，血压升高 间歇性跛行、雷诺氏综合征 糖代谢紊乱 脂代谢紊乱 气道阻力增加、加重支气管哮喘 阳痿风险,1-选择性-受体阻滞剂的优势,治疗效益更确切 降压/抗心绞痛/心肌梗死/心力衰竭主要靠阻滞1-受体 不良反应更少见 安全用于合并糖尿病的患者 不影响脂代谢 增加气道阻力弱：对慢支肺气肿患者安
3、全性更高 对外周血管阻力影响小,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性,-受体阻滞剂的药理学差异,脂溶性的特点 - 口服吸收完全，肝脏“首关清除”效应强 生物利用度低，个体间血药浓度相差大 - 从肝脏清除代谢，半衰期较短 - 易透过血脑屏障和胎盘 水溶性的特点 - 口服吸收不完全，肝脏“首关清除”效应低 - 以原药形式从肾脏清除，半衰期较长 - 肾功能不全的病人需减量,亲脂性与长期心脏保护 （一级预防试验）,试验名称 药物 亲脂性 心脏保护 Coope & Warrender阿替洛尔 低 无 HAPPHY 阿替洛尔 低 无 IPPPSH 氧烯洛尔 中 不肯定 MRC 普萘
4、洛尔 高 有 MRC-Elderly 阿替洛尔 低 无 MAPHY 美托洛尔 中 有,一个好的-受体阻滞剂,1-选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性,无内在ISA、高选择性的1阻滞剂 治疗MI疗效更佳,无ISA 选择性,无ISA的阻滞剂,-30,-20,-10,有ISA的阻滞剂,0,死亡率降低（%）,无ISA 非选择性,有ISA 选择性,有ISA 非选择性,部分-阻滞剂的药理学特性,-受体阻滞剂在冠心病中的应用 - 急性心肌梗死 - 梗死后二级预防 - 稳定性和不稳定性心绞痛 (全部I类推荐，是冠心病药物治疗的基石 ),受体阻滞剂治疗冠心病的机制,通过降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少
5、；同时延长心脏舒张期而增加冠脉及其侧支的血供和灌注，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生活质量。 可缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低包括心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率。 长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，有益于冠心病的二级预防。,147个临床试验荟萃分析 Law MR, et al. BMJ 2009;338:b1665,冠心病和AMI后使用-B使冠脉事件复发减少31%,获益 程度约为其他降压药(减少15%)的2倍,New Secondary Prevention Guidelines for Patients With CVD(AHA, A
6、CC Sept25,2001),-受体阻滞剂 Start in all（全部病人）(not just those with left ventricular dysfunction or symptoms of failure) post-MI and acute ischemic syndrome patients Continue indefinitely（无限期使用） (rather than six months minimum) The new guildelines are more aggressive（更加积 极） than AHAS 1995 consensus panel
7、statement,Beta-Blocker: First-Line Oral Drug Treatment in Angina Pectoris,Effect on Beta-blocker Calcium Oral antagonist nitrate First-line treatment Yes No No for angina pectoris Prevention of recurrent Proven No No ventricular fibrillation Prevention of Proven No No cardiac death,M.Gabriel Khan: C
8、ardiac Drug Therapy (sixth edition),哥德堡美托洛尔研究(Goteborg Metoprolol Study)中 美托洛尔减少了AMI和PMI患者的死亡率 前3个月治疗期间累积死亡率,Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53: 9D-14D,累积死亡数,美托洛尔(n=698),安慰剂(n=697),时间(天),P0.024,降低危险率36,70 60 50 40 30 20 10 0,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90,斯德哥尔摩美托洛尔试验(Stockholm Metoprolol Study)中
9、美托洛尔减少了 心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率,Olsson G, et al. Am J Cardiol 1985; 5: 1428-1437,14 12 10 8 6 4 2 0,4 8 12 16 20 24 28 32 36,累积死亡率(%),美托洛尔(9/154),安慰剂(21/147),时间(月),P0.05,降低危险率57,-受体阻滞剂在冠心病中的应用 (全部I类推荐),稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物 不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物 急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物 心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物,常用受体阻滞剂治疗冠心病的剂量,受体阻滞
10、剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识,-受体阻滞剂在高血压病中的应用 受体阻滞剂治疗高血压的作用机制 受体阻滞剂在高血压应用的要点 受体阻滞剂治疗高血压的最佳人群,SNA增强是高血压的始动、维持因素,高血压,交感神经系统,肾素-血管紧张素系统,去甲肾上腺素 肾上腺素,血管紧张素 II,窦房结、心肌收缩 12受体,血管收缩 1受体、血管紧张素受体,球旁细胞1受体,血管扩张 2受体,心搏输出量,末梢血管阻力,交感神经系统和肾素血管紧张素系统 是调节血压的重要因素,最新研究结果显示： 原发性高血压、肾脏病、糖尿病的SNS活性增强，早于RAS激活。 应激状态下直接引起SNS活性增加，进而促进NE释放增
11、加。,2007年ESC/ESH高血压诊疗指南 受体阻滞剂仍是一线降压药物,五类主要的降压药：钙通道阻滞剂、噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、ACEI 、ARB都适用于高血压的初始和维持治疗！,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,中国高血压防治指南2010年修订版,受体阻滞剂在降压方面的强适应证 (JNC 7),Hypertension. 2003 42:1206-52,倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）,多中心随机、开放、对照、平行组研
12、究 11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止） 3234例 40-64 岁男性门诊高血压患者 美托洛尔组（平均174mg/d） 利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or 苄氟噻嗪4.4mg/d） 治疗目标：DBP95mmHg（可加其他降压药） 随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）,一级预防 - MAPHY,利尿剂,美托洛尔,p=0.028,随访时间，年,5,10,0,累计死亡数,90,50,0,累计死亡数,50,40,0,20,70,30,20,10,总死亡率,心血管猝死,利尿剂,美托洛尔,p=0.017,随访时间，年,5,10,0,Olsson G et al Am J H
13、ypertens 1991,Wikstrand J et al JAMA 1988,一级预防 MAPHY 致死性非致死性事件 (至首次事件发生时间),冠脉事件,累计事件数,160,40,0,20,60,100,80,120,140,5,10,0,卒中事件,危险性降低 24%,利尿剂,美托洛尔,p=0.0010,利尿剂,美托洛尔,随访时间，年,Wikstrand et al, Hypertension 1991;17;579-88,年发生率（%）,0,2,4,8,6,10,12,倍他乐克 缓释片（n=871）,安慰剂（n=876）,总死亡,猝死,因心衰恶化死亡,MERIT-HF研究该研究是一项双
14、盲、随机、对照研究，入选了欧洲13个国家和美国的3991名慢性心力衰竭患者，其中伴高血压的亚组患者1747名。倍他乐克 缓释片的初始剂量为12.5/25mg，目标剂量为200mg。 J Cardiac Failure 2002;8:8-14.,P=0.0022,MERIT-HF研究显示，倍他乐克能显著降低高血压伴心衰患者的总死亡、猝死和因心衰恶化导致的死亡,P=0.0022,P=0.042,51%,49%,39%,受体阻滞剂在高血压应用的要点,受体阻滞剂是高血压初始和长期治疗的药物之一，可单用或与其他降压药合用。 合适剂量的单药治疗可使40-60%高血压得到满意 控制，倍他乐克常用有效剂量：5
15、0-100mg/天。 倍他乐克起始剂量：25mg bid，每隔1周左右 上调剂量，服药的最初几天即取得降压效果， 治疗一周到数周后即达到最大降压疗效。,-受体阻滞剂在降压方面的弱势,某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用对血糖、血脂产生不利影响； 某些-阻滞剂（非选择性、水溶性）长期应用造成肢端循环减弱； -阻滞剂（阿替洛尔)对中心动脉压降低作用较弱； -阻滞剂在降低心血管事件以外（脑卒中）的证据不足。, 冠心病 心绞痛 ACS 心肌梗死 CAD二级预防 慢性稳定收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）,-受体阻滞剂降压的最佳人群 （1）, 高血压伴心率增快者 交感神经活性增高 （焦虑、紧张） 围术期高血压 青少年和妊娠妇女 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 二尖瓣狭窄 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解
