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1、中国抗癌协会 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗 使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Sci
2、ence 1987, 235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,HER-2是乳腺癌重要的预后指标， 同时也是靶向HER-2药物的预测指标,预后因素（所有患者） TNM 分期 组织学分级 组织学类型 激素受体状态 HER-2 表达 淋巴结和脉管浸润,霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，
3、2006;10:631-633,HER-2 检测方法比较,操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例,准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例,免疫组织化学（IHC） 检测HER2受体蛋白过度表达,荧光原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,显色原位杂交(
4、FISH）,HER-2 检测现状,国际多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的误差 国内阳性率报道 6 50 % (实际上 20 %左右) 普遍存在假阳性 (过去) 假阴性 (现在) 病理医生的”保守心理” 样品固定、保存很重要 内部、外部质控都很重要,HER2检测的标准化进程,首次检测 采用IHC,实验室应符合 开展I H C方法 检测HE R-2的 质量认证标准,不符合,符合,IHC检测,IHC 0, +,IHC +,IHC +,将标本送至参比实验室,HER-2（）,交界性结果,HER-2（+）,FISH检测,首次检测 采用FISH,实验室应符合 开展FISH方法 检测HE R-
5、2的 质量认证标准,不符合,符合,FISH检测,将标本送至参比实验室,FISH（）,交界性结果,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC检测,再次FISH检测,计数更多细胞,HER-2（）,交界性结果,美国 ASCO乳腺癌HER2检测病理学指南 我国中华病理学会2009乳腺癌HER2检测指南（中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期）,乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2009年第一版.,HER-2检测原则,浸润性乳腺癌,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 （1）,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 标准HER-2检测和结果判定 （2）,如
6、果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性 或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会 建议 进行HER-2的重新检测 可以用原发肿瘤标本 更提倡复发病灶再活检 方法可以用IHC或FISH,比值2.2,FISH检测,临界值： 1.8-2.2,比值1.8,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,十年验证的HER2阳性的MBC治疗方法,内分泌治疗 曲妥珠单抗,曲妥珠单抗 + 其他化疗,曲妥珠单抗 + 紫杉,ER-
7、阳性; 不伴内脏危象,曲妥珠单抗单药治疗,使用过紫杉治疗,先前未使用过紫杉类,HER2阳性 MBC,ER-阴性 ER-阳性; 伴内脏危象,ER = oestrogen receptor; CT = chemotherapy,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83. Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42. Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005
8、 1;23(10):2162-71.,曲妥珠单抗单药化疗失败晚期病人新希望,曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗 进一步延长MBC生存,中位生存（月）,IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatin,H0648g (IHC 3+),M77001,BCIRG 007,US Oncology (IHC 3+),Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007,时间 (月),H0648g
9、: 曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,时间 (月),0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,18月,25月,生存概率,+40%,曲妥珠单抗+ 紫杉醇 紫杉醇,7个月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,M77001:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期,Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌， 曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物,曲妥珠单抗联合其他化疗: 长春瑞滨: 68% RR (B
10、urstein H, JCO 2003) 吉西他滨: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) 卡培他滨: 77% RR (Xu, SABC 2004),TanDEM： 曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长PFS,103,48,31,17,14,13,11,9,4,1,1,0,0,A + H,No. at risk,104,36,22,9,5,4,2,1,0,0,0,0,0,A,概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,月,CI, 可信区间,Kaufman et al. J Clin Oncol 27：
11、5529-5537.,*Wilcoxon 检验较 log-rank 检验更注重早期时点,总生存率,月,11.3,95% CI,22.8, 42.4 7.6, 38.1,Wilcoxon p 值*,0.048,中位 OS (月),28.5 17.2,发生事件,58 20,An + H (n=103) An (n=31),TanDEM： 曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长OS,Clemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium 2007 (Abstract 231),HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（
12、1）,曲妥珠单抗治疗疾病进展后 继续曲妥珠单抗还是停药?,可能的几种选择： 继续曲妥珠单抗，换用化疗药物 同时停用曲妥珠单抗和化疗 曲妥珠单抗联合其他非细胞毒药物的方案,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（2）,曲妥珠单抗治疗疾病进展后,2,000 1,500 1,000 500 0,0 10 20 30 40 50 60 70,对照组 曲妥珠单抗,治疗天数,肿瘤体积 (mm3),Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:223549,曲妥珠单抗停药 会导致HER2阳性肿瘤细胞重新快速生长,临床前研究：持续应用曲妥珠单抗抑制HE
13、R-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长,KPL-4细胞株：曲妥珠单抗单药耐药,Proc Amer Assoc Cancer Res. 2005;46:Abstract #5062,44,169,Hermine队列研究设计,一项多中心、随机、对照研究 纳入了623例年龄18 岁接受标准曲妥珠单抗治疗的HER2-阳性 MBC患者 研究目标: 评估曲妥珠单抗治疗的应用和疗程 疗效 (终点: PFS 和 OS) 心脏安全性 明确独立的生存预示因子 评估在疾病进展后持续使用曲妥珠单抗的影响 队列分析: 总体人群 接受曲妥珠单抗作为一线、二线及以上治疗的患者,Extra et al 2006,Hermine队
14、列研究设计（2）,Extra et al 2006,在2年随访中疾病进展或死亡的患者a (n=185),疾病进展后继续使用 曲妥珠单抗 (n=107),疾病进展后停用 曲妥珠单抗 (n=70),曲妥珠单抗作为一线治疗 (n=221),曲妥珠单抗作为二线治疗 (n=138),在2年随访中疾病进展或死亡的患者b (n=121)b,HER2-阳性 MBC患者 (n=623),曲妥珠单抗作为 二线以上的治疗 (n=243),a8例患者失访; b4例患者失访,Hermine队列研究： 疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,Extra et al 2006,16.8,40,35,0,5,15,25
15、,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,月,10,20,30,概率,疾病进展后停用曲妥珠单抗,16.8,12.5, 19.4,中位随访: 24.1 月,CI, 可信区间; NR, 未及,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,0.0001,-,30.4, NR,中位 OS, 月,p 值,95% CI,OS 从初始治疗开始观察,Hermine队列研究： 疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期,30,0,5,15,25,0.0,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,10,20,概率,4.6,中位OS, 月,p 值,4.6,95% CI,2.8, 10.4,Extra et al 2006,21.3,0.0001,21.3,17.8, 29.3,OS 从疾病进展开始观察,中位随访: 24.1 月,月,疾病进展后继续用曲妥珠单抗,疾病进展后停用曲妥珠单抗,GBG-26： 联合曲妥珠单抗方案 无进展生存时间更具优势,von Minckwitz et al 2007,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,TTP概率,24.3 (5.6)a,36.9 (8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(周),中位随访时间: 11.8 月 a中位的PFS，单位为月,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,HR=0
