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1、临床抗生素合理应用,姜胜文，男，1969年10月出生，大专学历，1995年毕业于贵阳医学院临床医学专业，主治医师，黎平县大稼乡卫生院院长，曾多次参加省、州、县级组织的医学技术专业培训，临床对常见毒蛇咬伤、慢性阻塞性肺部疾病、“三衰（心衰、呼吸衰竭、肾衰）” 、呼吸与消化道疾病、骨关节疾病、危重创伤、全科医学各种疑难杂症和危急重症的救治处理具有丰富临床经验，曾经在中国实用乡村医生杂志、 基层医学论坛、 蛇志、贵州卫生等省级、国家级刊物上公开发表医学学术论文13篇。,抗生素临床应用,姜胜文 黎平县大稼乡卫生院,一.抗生素的一些情况及基本概念,乡村几个大科目抗菌药物使用率,各科抗菌药物应用合理率(%
2、),抗生素联合使用调查情况,抗 菌 药 物 不合理应 用 现 状,1抗菌药物应用指针太松 2过度应用 过于依赖预防和习惯性使用 同型同类抗菌药之间重复使用 过大剂量或过长时间使用 过多联合使用 3对抗菌药物了解不足 抗菌活性 抗菌谱 药代药效特征 毒副反应 4受不良社会风气影响,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学 抗菌机制 抗菌谱 耐药性,药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 给药方案,药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效,临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 时效 价格,抗生素 药代动力学 药效学 毒理学 特殊抗生素应用 细菌
3、耐药机制 特别细菌 感染（人体）,抗生素应用基础理论,抗 生 素 抗 菌 机 制 作用于细菌胞壁 作用于细菌胞膜 作用于细菌蛋白质 作用于细菌核酸 作用于细菌叶酸代谢 作用于细菌脂蛋白,抗生素药效学,1.细菌敏感性(MIC/MBC)最低抑菌浓度（MIC）：抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%受试微生物）的最低浓度。 2.抗菌谱(抗菌机制) 3.抗菌特征（杀菌/抑菌） 4.抗生素后效应(PAE) 5.抗生素联合,抗生素抗菌原理及联合效应 1 抗菌效果分类： 杀菌剂：-内酰胺, 氨基甙类，喹诺酮类 抑菌剂：四环素 ,磺胺,林可酰胺 类,
4、大环内酯类 2 联合效应一般原则 杀菌剂 + 杀菌剂：协同 杀菌剂 +抑菌剂：拮抗,联合用药的优点 1.取得协同抗菌作用 磺胺+TMP 青霉素+氨基甙类 两性霉素 B+氟胞密啶 2.处理混合性感染 3.减少耐药菌产生 4.严重感染的经验治疗,联合用药的缺点 1.可能的拮抗作用 2.增加毒副反应 3.增加费用或负担 4.不恰当使用可能增加耐药菌产生,PAE（抗生素后效应）,细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象。 PAE 现象决定于：细菌种类，抗生素种类，药物浓度，细菌暴露时间。 1.革兰阳性菌对大部分抗生素均有1-2小时；2.革兰阴性菌对氨基甙类、喹诺同类常有 2小时。,1.抗生
5、素的抗菌活性随药物浓度 增加而增加 2.这类药物有：氨基甙类、喹诺 酮类、阿奇霉素、四环素、链 阳霉素、万古霉素。,浓度依赖性抗菌作用,时间依赖性抗菌作用,1.抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。 2.临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为40%给药间歇以上。 3.这类药物有：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、可林霉素、恶唑烷酮,二. 抗 生 素 各 论,理想抗生素特征 1. 强大选择性抗菌活性; 2. 抗菌活性不受体内环境影响; 3. 不易诱导耐药/生态影响小; 4. 良好的体内过程（体内无明显蓄积） ； 5. 令人满意的治疗效果;
6、 6. 对人体毒副反应小（原药与代谢产物均无致癌作用） 7. 水溶性好，性质稳定; 8. 可以多种途径给药; 9. 价格合理。,（一）-内酰胺类抗生素,多数为时间依赖性抗生素。 TMIC对治疗效果有较好预见作用. 当药物浓度低于MIC时,细菌很快恢复生长. 5. 半衰期普遍较短,需多次给要. 持续静脉滴注疗效可能优于间歇多次给要. 同时药品经济学更优. 不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关.,-内酰胺类药效学特点,各代头孢菌素抗菌特征比较,第四代头孢菌素特征,侧链两性离子结构。 对细菌外膜更好的渗透性。 独特抗菌机制：与细菌 PBP3和 PBP1亲和力强。 对-内酰胺稳定性好 对阳性菌作用增
7、强。 抗假单孢菌活性增强。,头孢匹肟的结构,（二）氨基糖苷类抗生素,水溶性好 肠道吸收差 抑制细菌蛋白合成抗菌 广谱抗菌：葡萄球菌、肠杆菌、分支菌、 铜绿假单胞菌 不同品种间部分或完全交叉耐药 血清蛋白结合率低 大多经肾排泄，剂量调整 耳肾毒性，（神经接头阻滞）,氨基甙类具明确PAE. 属浓度依赖性抗生素. 肾小管上皮细胞与内耳对氨基甙类的摄取在较低药物浓度时便可达到饱和, 因此,较高血药浓度不一定导致副反应增加. 体外实验发现,反复多次给药可使革兰阴性需氧菌对药物摄取减少,即产生所谓适应性耐药. 氨基甙类适于每日一次给药,氨基甙类药效学,（三）喹诺酮类,喹诺酮类分类,泌 尿 道 感 染,全
8、身 感 染,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统 光敏反应 关节损害与跟腱炎（以前大于15岁，现在要求大于18岁有明确指征者才考虑使用） 心脏毒性: QT 间期延长 肝毒性 溶血反应,喹诺酮类发展趋势,增加抗阳性菌活性 增加抗厌氧菌活性 扩大抗菌谱 改善药代动力学特征 减少副反应 抗肿瘤喹诺酮,（四） 万古霉素,（五）大环内酯类,第一代： 14元环的大环内酯类抗生素：红霉素，广泛应用于呼吸道、皮肤、软组织等感染，-内酰胺类抗生素过敏患者的替代药物；抗菌谱相对较窄，易产生耐药性，生物利用度较低，应用剂量较大，不良反应多见，限制了其在临床的应用。 16元环大环内酯类：20世纪70年代，吉他霉素、麦迪霉素
9、、交沙霉素、乙酰螺旋霉素，虽对红霉素耐药菌作用有所改进，但肝毒性依旧明显，与茶碱合用可减少其代谢，易出现中毒反应；还可使性激素或-内酰胺类抗生素疗效降低。 第二代： 20世纪90年代后，克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等，具有红霉素相同的作用特点，而且增强了抗菌活性，扩大了抗菌谱，口服易吸收，对酸稳定，t1/2延长，不良反应减少，同时还具有良好的PAE，现已成治疗呼吸道感染的主要药物。 第三代： 酮基内酯类抗生素：在红霉素第3位碳上引入酮基后，得到14元环大环内酯类衍生物，如泰利霉素。治疗耐红霉素类的肺炎链球菌引起的感染，克服了与红霉素交叉耐药问题。 大环内酯类间仍存在交叉耐药性，对红霉素耐药，对
10、克拉霉索、阿奇霉素耐药。还具有抗幽门螺杆菌、非特异性抗炎、抗过敏、免疫调节等作用，在许多非感染疾病治疗中发挥作用。,新大环内酯类特性,对胃酸更稳定，生物利用度高: 罗红霉素，克拉霉素 半衰期长: 阿奇霉素, 地红霉素,罗红霉素 组织浓度高:阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10倍。 抗菌谱扩大，覆盖 G+ /G-球菌, 嗜血杆菌，厌氧菌，部分 G-杆菌，非细菌微生物 PAE长，约 4小时。 其他效应 不良反应少。,（六）恶唑啉酮,抗菌机制,抑制蛋白质合成早期阶段 70S核糖体形成 抑菌剂,抗 菌 谱,革兰阳性球菌 部分厌氧菌 分枝菌,三. 细 菌 耐 药,（一）细菌耐药的机制,1 抗生素被代谢为无
11、活性物质 -内酰胺酶、乙酰化酶等 2 抗生素靶位改变 MRSA 3 细菌对抗生素通透性改变 4 主动外排 5 细菌代谢途径改变,（二）几 种 特 殊 耐 药 细 菌,产超广谱-内酰胺酶（ESBL）肠道杆菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 多重耐药菌（Mar）,1983年德国首先发现 主要由肠道杆菌产生，对广谱-内酰胺抗生素具水解作用的-内酰胺酶（如第三代头孢菌素、单酰胺菌素）；但对头霉素无水解作用，可被克拉维酸 抑制。 常见菌：肺炎克雷伯菌,1.超广谱-内酰胺酶（ ESBLs）,ESBLs细菌感染抗生素选择 根据药敏结果选用抗
12、生素 碳青霉烯类 氨基糖苷类 酶抑制剂复方制剂 喹诺酮类？ ESBLs菌感染控制的成功经验： 1 .接触隔离 2 .三代头孢限用 ESBLs菌感染控制新方法： 抗生素轮替使用,2.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）,青霉素 甲氧西林 1960年代 耐青霉素 1980年代 甲氧西林耐药 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌（MRSA） 1997年 万古霉素 1990年代 万古霉素耐药 肠球菌（VRE） 万古霉素中介/耐药 金黄色葡萄球菌,2002（万古霉素耐药金黄色葡萄球菌 ）VRSA,MRSA对抗生素敏感性（中国2013年）,3.耐万古霉素肠球菌（VRE）,VRE 感 染 危 险 因 素 疾病严重程度 静脉应用万古霉素、与广谱头孢菌素、抗厌氧菌药物 基础疾病（肿瘤、免疫抑制等） 使用抗生素时间,VRE 治 疗 广泛抗生素敏感试验 可用抗生素 链阳霉素 新喹诺酮类 恶唑烷酮类 甘酰胺环素 新糖肽类/脂肽类,4.青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 治 疗 中敏：大剂量青霉素、阿莫西林、三代 头孢菌素、喹诺酮类 高度耐药：万古霉素,6.多重耐药 （Mar） 细菌同时对多种结构无关的抗生素耐药,（三）面对耐药菌的临床策略 个案病例：调整治疗策略 耐药流行：流行病学干预,谢谢 聆听,
