肿瘤免疫治疗研究与应用进展

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1、肿瘤免疫治疗技术进展肿瘤免疫治疗技术进展肿瘤免疫治疗技术进展肿瘤免疫治疗技术进展 2013-11 20112011年诺贝尔医学年诺贝尔医学年诺贝尔医学年诺贝尔医学 奖获得者及其成就奖获得者及其成就 姓名国籍成就奖金分配姓名国籍成就奖金分配 lff法国发现免疫防御第道防线1/4Jules Hoffmann法国发现免疫防御第一道防线 先天性免疫系统识别病 原微生物的受体 1/4 Bruce Beutler美国1/4 Ralph Steinman加拿大发现免疫防御第二道防线 获得性免疫系统的重要 成员细胞 提呈作用 1/2 成员：DC细胞(提呈作用) 目 录目 录 ? 肿瘤免疫学相关理论肿瘤免疫学相

2、关理论? 肿瘤免疫学相关理论肿瘤免疫学相关理论 ? 肿瘤免疫治疗的方法与原理肿瘤免疫治疗的方法与原理 ? 肿瘤免疫治疗的产业化进展肿瘤免疫治疗的产业化进展? 肿瘤免疫治疗的产业化进展肿瘤免疫治疗的产业化进展 目 录目 录 ? 肿瘤免疫学相关理论肿瘤免疫学相关理论? 肿瘤免疫学相关理论肿瘤免疫学相关理论 ? 肿瘤免疫治疗的方法与原理肿瘤免疫治疗的方法与原理 ? 肿瘤免疫治疗的产业化进展肿瘤免疫治疗的产业化进展? 肿瘤免疫治疗的产业化进展肿瘤免疫治疗的产业化进展 肿瘤的发生、发展肿瘤的发生、发展 肿瘤从本质上肿瘤从本质上 来说是基因病来说是基因病来说是基因病来说是基因病 肿瘤与免疫系统的相互作用肿

3、瘤与免疫系统的相互作用 免疫监视免疫监视免疫逃逸及免疫编辑假说免疫逃逸及免疫编辑假说免疫监视免疫监视、免疫逃逸及免疫编辑假说免疫逃逸及免疫编辑假说 肿瘤免疫监视（肿瘤免疫监视（Cancer Immune Surveillance）：Burnt和Thomas分别 于19 0年和1960年提出认为免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞于1950年和1960年提出。认为免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞 免疫机制杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下，则可能发生肿瘤。 肿瘤免疫逃逸（肿瘤免疫逃逸（ Cancer Immune Escape ）：上世纪70年代中期发现 的一种现象，即肿瘤细胞可以通过多种机制逃避机体

4、免疫系统识别和 攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。攻击从而得以在体内存和增殖的现象 肿瘤免疫编辑（肿瘤免疫编辑（Cancer Immunoediting）： 2002年Schreiber等提出， 涵盖了免疫监视和免疫逃逸，反映了免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性涵盖了免疫监视和免疫逃逸，反映了免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性 功能，同时又对肿瘤具有塑型作用即对肿瘤细胞实施免疫选择压力， 使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。肿瘤则经过免疫消除、 相持和逃逸三个阶段逃逸免疫监视相持和逃逸三个阶段逃逸免疫监视。 肿瘤免疫编辑学说肿瘤免疫编辑学说 免疫清除免疫相持 免疫逃逸 免 疫 抑 免疫清除 （免

5、疫监视） 免疫相持 （肿瘤存活） 免疫 （肿瘤发展） 抑 制 基因不稳定性基因不稳定性 及免疫选择 肿瘤抗原肿瘤抗原 （ TA ti）（ Tumor Antigen ） 肿瘤抗原：泛指在肿瘤发生、发展过程中新出现或过度表达的 抗原物质。根据特异性分为两种： 1、肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA)：pg) 肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞 的新抗原。 2、肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen, TAA)： 指非肿瘤细胞所特有的正常细胞和其他组织上也存在的抗原指非肿瘤细胞所特有的、正常

6、细胞和其他组织上也存在的抗原， 只是其含量在细胞癌变时明显增高。此类抗原只表现出量的变 化，而无严格肿瘤特异性。化，而无严格肿瘤特异性。 肿瘤抗原的存在是利用免疫学进行肿瘤诊肿瘤抗原的存在是利用免疫学进行肿瘤诊 断和治疗的基础断和治疗的基础 肿瘤免疫监视肿瘤免疫监视 ? 正常人体内每天可 能有107到108细胞突 变。机体免疫系统能 够识别这些突变细胞够识别这些突变细胞 为异己，并通过免疫 机制在其尚未形成肿 瘤前，从体内消除。瘤前，从体内消除。 ? 肿瘤免疫反应以细 胞免疫为主体液免胞免疫为主，体液免 疫为辅。参加细胞免 疫的效应细胞主要有 细胞毒性细胞毒性T细胞细胞(CTL)细胞毒性细胞毒

7、性T细胞细胞(CTL)、 自然杀伤细胞自然杀伤细胞(NK)和 巨噬细胞巨噬细胞。 细胞免疫反应的效应阶段细胞免疫反应的效应阶段 肿瘤抗原提肿瘤抗原提呈CTL结合激活杀伤（两种信号途径）肿瘤死亡 CTL细胞杀伤肿瘤细胞的机制：细胞杀伤肿瘤细胞的机制： 1 释放穿孔素释放穿孔素颗粒酶杀伤靶细胞颗粒酶杀伤靶细胞1.释放穿孔素释放穿孔素，颗粒酶杀伤靶细胞颗粒酶杀伤靶细胞。 2.通过通过Fasl介导靶细胞的凋亡。介导靶细胞的凋亡。 肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫逃逸机制 可分为三类： （ 可分为三类： （1）免疫抑制：）免疫抑制： 肿瘤细胞分泌免疫抑制因子或激活免疫抑制细胞（如Treg细胞） 诱导免疫细胞凋亡

8、或自身抵抗凋亡 （2）免疫耐受：）免疫耐受： 肿瘤抗原的免疫原性很弱，TSA等与正常细胞表面蛋白差异性小，且表达 量很低，故免疫原性弱。 肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭如肿瘤细胞分泌高水平唾液多糖 肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭：如肿瘤细胞分泌高水平唾液多糖， 可覆盖抗原。 主要组织相容性抗原（MHC）表达异常（下调），不能结合经加工的肿 瘤抗原肽瘤抗原肽 共刺激分子及粘附分子表达下降 肿瘤抗原加工、提呈障碍（抗原提呈细胞功能缺陷） （3）免疫衰老：）免疫衰老： 随着年龄的增长，机体免疫系统抗肿瘤免疫应答能力逐渐下降， 导致效应性免疫细胞的减少以及免疫耐受信号通路的活化导致效应性免疫细胞的

9、减少以及免疫耐受信号通路的活化。 MDSC） 如何逆转肿瘤免疫逃逸如何逆转肿瘤免疫逃逸 免疫逃逸机制逆转策略肿瘤免疫治疗手段 免疫抑制免疫抑制 重启免疫重启免疫 ?细胞因子治疗细胞因子治疗 （CkiTh） 免疫抑制免疫抑制 重启免疫重启免疫 杀伤效应杀伤效应 （Cytokine Therapy） ?过继性细胞治疗过继性细胞治疗 （） 免疫耐受免疫耐受 打破免疫打破免疫 耐受耐受 （Adoptive Cell Therapy） ?治疗性肿瘤疫苗治疗性肿瘤疫苗 耐受耐受 缓免疫缓免疫 （Therapeutic Cancer Vaccine） 免疫衰老免疫衰老 延延缓免疫缓免疫 衰老衰老 ? 抗体治

10、疗 （ 抗体治疗 （Antibody Therapy） 目 录目 录 ? 肿瘤免疫学相关理论肿瘤免疫学相关理论? 肿瘤免疫学相关理论肿瘤免疫学相关理论 ? 肿瘤免疫治疗的方法与原理肿瘤免疫治疗的方法与原理 ? 肿瘤免疫治疗的产业化进展肿瘤免疫治疗的产业化进展? 肿瘤免疫治疗的产业化进展肿瘤免疫治疗的产业化进展 肿瘤免疫治疗技术肿瘤免疫治疗技术肿瘤免疫治疗技术肿瘤免疫治疗技术 ? 肿瘤的免疫治疗是通过采用各种手段激发和增强机体的免疫功肿瘤的免疫治疗是通过采用各种手段激发和增强机体的免疫功 能能最终通过借助于机体自身的免疫系统来实现控制和杀灭肿最终通过借助于机体自身的免疫系统来实现控制和杀灭肿能能

11、，最终通过借助于机体自身的免疫系统来实现控制和杀灭肿最终通过借助于机体自身的免疫系统来实现控制和杀灭肿 瘤细胞的目的。瘤细胞的目的。 ? 此类技术开发设计的靶向目标是免疫系统各元件（免疫组织、此类技术开发设计的靶向目标是免疫系统各元件（免疫组织、 免疫细胞免疫细胞免疫分子等免疫分子等）而不是像传统治疗手段而不是像传统治疗手段（手术手术化化免疫细胞免疫细胞、免疫分子等免疫分子等），而不是像传统治疗手段而不是像传统治疗手段（手术手术、化化 疗、放疗、小分子靶向等技术）是直接靶向肿瘤细胞并杀伤肿疗、放疗、小分子靶向等技术）是直接靶向肿瘤细胞并杀伤肿 瘤细胞，这也是这类技术被统称为“肿瘤免疫治疗”的原

12、由。瘤细胞，这也是这类技术被统称为“肿瘤免疫治疗”的原由。 肿瘤免疫治疗技术种类肿瘤免疫治疗技术种类肿瘤免疫治疗技术种类肿瘤免疫治疗技术种类 根据是否主动促进机体抗肿瘤免疫应答分为主动免疫治疗主动免疫治疗及 被动免疫治疗被动免疫治疗 ? 主动免疫疗法 被动免疫治疗被动免疫治疗 ? 主动免疫疗法 治疗性肿瘤疫苗治疗性肿瘤疫苗 ? 被动免疫疗法 抗体治疗抗体治疗 过继性免疫细胞治疗过继性免疫细胞治疗 过继性免疫细胞治疗过继性免疫细胞治疗 细胞因子细胞因子 肿瘤免疫治疗技术之一肿瘤免疫治疗技术之一 细胞因子治疗细胞因子治疗 细胞因子治疗细胞因子治疗 ? 是一类由活化的免疫细胞(单核 /巨噬细胞、 T

13、细胞、 B细胞、NK 细胞等 )是类由活化的免疫细胞(单核 /巨噬细胞、 T细胞、 B细胞、NK 细胞等 ) 或间质细胞 (血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等 )所合成、分泌。 ? 该疗法是随着高纯化或重组细胞因子的生产得以实现。原理是细胞因子 注射体内后可调节、增强一种或多种免疫细胞的功能，发挥更强的抗肿瘤 免疫功能。 ? 目前临床常用的细胞因子有? 目前临床常用的细胞因子有： 白细胞介素-2（interleukin-2, IL-2） 肿瘤坏死因子（） 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 干扰素(interferon, IFN) 集落刺激因子(colony

14、 stimulating factor, CSF) ? 用于白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制、放射损伤等的治 疗疗。 细胞因子治疗肿瘤原理细胞因子治疗肿瘤原理细胞因子治疗肿瘤原理细胞因子治疗肿瘤原理 免疫细胞与细胞因子疗法的联免疫细胞与细胞因子疗法的联 合使用合使用合使用合使用 细胞疗法与细胞因子疗法常常具有互补性实 细胞疗法与细胞因子疗法常常具有互补性，实 际应用中更多的采取两种疗法联合的方式。 常见的联用方式：CIK / IL-2、TIL / IL-2、LAK / IL-2、DC / IL-2 / IFN-、AKM / IFN-、IL-2 / IL 2、DC / IL 2 / I

15、FN 、AKM / IFN 、IL 2 / IFN-/ TNF-等。 肿瘤免疫治疗技术之二肿瘤免疫治疗技术之二 过继性细胞治疗过继性细胞治疗 过继性细胞治疗过继性细胞治疗 ? 分离获取患者自身免疫细胞，在细胞因子诱 导下，大量扩增出具有高度抗 肿瘤活性的免疫细 胞再回输到患者体内肿瘤活性的免疫细 胞，再回输到患者体内。 ? 此类用于回输的免疫细胞包括： 淋巴因子激活的杀伤细胞（LymphokineActivated Killer，LAK 细胞细胞） 肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocyte，TIL 细胞细胞） 细胞因子诱导杀伤性细胞(C t kiI dd K

16、illCIK 细胞细胞)细胞因子诱导杀伤性细胞(Cytokine Induced Killer，CIK 细胞细胞) 抗CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞（Anti-CD3 Monoclonal Antibody Activated Killer Cells，CD3AK 细胞细胞）Activated Killer Cells，CD3AK 细胞细胞） 细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocyte，CTL 细胞细胞） 以上所有类型细胞均为异质细胞群。以上所有类型细胞均为异质细胞群。 ? 此类疗法对恶性黑色素瘤肾癌非 霍奇金淋巴瘤 (NHL) 等多种肿瘤及癌? 此类疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非 霍奇金淋巴瘤 (NHL) 等多种肿瘤及癌 性胸(腹)水具 有很好的疗效，且毒副反应轻微。 各种免疫细胞疗法的比较各种免疫细胞疗法的比较 序号细胞种类原始细胞来源诱导激活因 子 主要效