第五章(1)药用合成高分子

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1、1,第五章 药用合成高分子,第一节 丙烯酸类均聚物和共聚物,一、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 1. 化学结构和制备方法,聚丙烯酸(polyacrylic acid，PAA)是由丙烯酸单体加成聚合生成的高分子；用氢氧化钠中和后即得到聚丙烯酸钠(sodium polyacrylate，PAA-Na) 。,2,PAA是由丙烯酸单体的自由基聚合制备的，一般在50-100的水溶液中进行，以过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢为引发剂，以异丙醇、次磷酸钠或颈基琥珀酸钠等为链转移剂进行分子量的调节。在水中聚合得到的聚丙烯酸水溶液蒸干水分后即得固态块状聚丙烯酸。,如果以苯为溶剂，用过氧化苯甲酰(BPO)引发丙烯酸聚合，生成的

2、聚丙烯酸在苯中不溶而析出，过滤和干燥后即得聚丙烯酸固体粉末。,聚丙烯酸钠常采用氢氧化钠中和聚丙烯酸的水溶液方法制备，也可以用丙烯酸钠水溶液聚合制得。少量的聚丙烯酸钠还可以利用聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈的碱水解反应制备。,3,2. 性质,室温下，PAA是透明片状固体或白色粉末，硬而脆。聚丙烯酸遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解。,(1)溶解性 PAA易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等极性溶剂，在饱和烷烃及芳香烃等非极性溶剂中不溶；而聚丙烯酸钠仅溶于水，不溶于有机溶剂。,(2)黏度和流变性 聚合物稀溶液的黏度与聚合物大分子的构象形态有关，分子链越舒展，黏度越大。与其他水溶性聚电解质相类似，PAA

3、水溶液的流变性表现出明显的聚电解质效应。,4,(3)化学反应性 PAA可以被氢氧化钠中和。在较高温度下，PAA可以与乙二醇、甘油、环氧烷烃等发生酯键结合并形成交联型水溶性聚合物。在150以上干燥 PAA可导致分子内脱水，而聚丙烯酸钠则有较好的耐热性。,(4)毒性 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠对人体无毒，即使摄入也不消化吸收，聚丙烯酸钠小鼠口服的LD5010g/kg，皮肤贴敷试验亦未见刺激性。实际生产中应控制残余单体在1%以下，低聚物的含量在5%以下，且无游离碱存在。,5,3. 应用 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要用于软膏、乳膏、搽剂、巴布剂等外用药剂及化妆品中，作为基质、增稠剂、分散剂、增黏剂使用。,6,二

4、、交联聚丙烯酸钠,1. 化学结构和制备方法,交联聚丙烯酸钠是以丙烯酸钠为单体，在水溶性氧化还原引发剂和交联剂存在下经沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。 常用的聚合引发剂为过硫酸盐，交联剂为二乙烯基类化合物。聚合物是呈胶胨状或透明的弹性体。用甲醇萃取出未反应单体和低聚物，干燥后粉碎得到白色或微黄色的颗粒状粉末。,2性质 交联聚丙烯酸钠是一种高吸水性树脂材料。在水中不溶，但能迅速吸收是自重数百倍的水分而溶胀。交联聚丙烯酸钠的吸水机理是羧酸基团的亲水性，使其可吸引与之配对的可动离子和水分子，产生很高的渗透压，结构内外渗透压差和聚电解质对水的亲和力，促使大量水迅速进入树脂内，如下图所示。,7,高吸水性树脂

5、的离子网络,增加交联聚丙烯酸钠外部溶液中的盐离子浓度，可以降低渗透压差和抑制大分子羧酸基团的解离，使树脂吸水量和吸水速度均减弱。,8,3. 应用 本品主要用作外用软膏或乳膏的水性基质，也是巴布剂的基质的主要材料，交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠、皮肤浸润、胶凝等作用。在软膏中用量为1-4(水溶液或乳液量)，在巴布剂中常用量为6左右。,9,三、聚丙烯酸水凝胶,聚丙烯酸水凝胶具有pH敏感性，广泛用于药物控制释放体系的研究。PAA水凝胶网络结构与交联聚丙烯酸钠相类似，不同的是PAA水凝胶中的-COOH基团在较高pH值介质中解离成-COO-，如下式所示。,-COOH的解离，增加了凝胶的水合程度，导致凝胶体

6、积的突然膨胀，呈现pH敏感性。,10,PAA水凝胶的制备通常采用丙烯酸单体的水溶液自由基聚合制备。 采用双烯或多烯类单体为交联剂，如N,N一亚甲基双丙烯酰胺(BIS)，一缩乙二醇二丙烯酸酯(DAE)和三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(TAE)等；引发剂采用过硫酸铵或其与亚硫酸氢钠的混合溶液。,步骤：预先配制一定浓度的单体溶液，并通纯氮气除氧5-10 min，然后加入引发剂的水溶液，再通氮气数分钟后封管，并于30下恒温聚合24h。成凝胶后，取出，切片，用双蒸水浸泡。之后在50脱水12h，再在50进行真空干燥。,11,国外报道了制备一种用芳香偶氮类化合物交联的PAA水凝胶，作为结肠靶向给药系统。结构如下：,

7、这种水凝胶在pH=1-3时收缩，pH=4.8-8.4时溶胀，在结肠环境(pH=7-8)偶氮键被结肠内微生物降解，交联网络被破坏。因此该种水凝胶负载药物后，在胃里有很少的药物释放，在结肠部位由于交联网络的破坏而使药物快速释放。,12,四、卡波沫,1. 结构和制备方法,美国Goodrich化学公司最早生产此产品，商品名是卡波普(Carbopol)，有卡波普940、卡波普934、卡波普941等多种品种 。,卡波沫900系列是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇(pentaerythritol)的共聚物，是在苯、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己烷混合液中交联聚合而成，结构如下：,13,2. 性质,(1)溶解、溶

8、胀及其凝胶特性 卡波沫与聚丙烯酸水凝胶有相似的物理性质和化学性质，可分散于水中，迅速溶胀，但不溶解。卡波沫的羧基较容易与碱反应，当其水分散液被碱中和时，沿着聚合物主链产生负电荷，同性电荷之间的排斥作用使分子链伸展，其在水、醇和甘油中逐渐溶解，黏度很快增大，分子体积增加1000倍以上；在低浓度时形成澄明溶液，在浓度较大时形成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。 利用氢键结合也可实现卡波沫的溶胀与凝胶化作用。,(2)乳化及稳定作用 卡波沫在乳剂系统中具有乳化和稳定双重作用。一方面由于其分子中存在亲水与疏水部分，因而具有乳化作用；另一方面通过水溶性无机碱、油溶性(长链)有机胺分步中和卡波沫，形成可溶于

9、水相的钠盐和可溶于油相的胺盐，它们在乳剂系统的水相和油相之间发挥桥梁作用，从而形成了化学及物理稳定性极佳的乳剂。,14,(3)稳定性 固态卡波沫较稳定。在长时间贮放后，黏性略有增加，但光照下黏性会有很大损失，加入抗氧剂可使反应减缓。苯甲酸及其钠盐、苯扎氯铵会使凝胶黏度下降，并产生沉淀。,(4)生物相容性 卡波沫毒性很低，卡波沫934P大鼠口服LD50为2.5g/kg，卡波沫910的LD50为10.25g/kg(大鼠，口服)，对皮肤无刺激性，但残存溶剂对人体有害。只有标有“P”的产品才能用于口服及黏膜用制剂。卡波沫干粉对黏膜、耳朵及呼吸道有刺激性，但合适浓度和pH值的水溶液或凝胶对眼、鼻均无刺激

10、。,15,3. 应用,(1)黏合剂与包衣材料 卡波沫具有的较好的黏滞性，使其成为颗粒剂、片剂和丸剂的较好的黏合剂。利用其成膜性和与碱性药物生成内盐的性能，用作片剂、丸剂、胶囊剂的包衣材料及涂膜剂、膜剂的成膜材料，具有膜层坚固、细腻和滑润感好等特点。,(2)局部外用制剂基质 高分子量的卡波沫适于用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性凝胶剂的基质，具有优良的流变性质与增湿、润滑能力，搽于皮肤表面具有特别的细腻滑爽感，在皮肤上铺展性良好。,(3)乳化剂、增稠剂和助悬剂 卡波沫具有交联的网状结构，中等分子量的卡波沫特别适合用作助悬剂(常用量0.5-1)及辅助乳化剂(常用量0.10.5) 。低分子量的卡波

11、沫则可用于内服或外用液体药剂的增黏。,16,(4)缓释控释材料 利用卡波沫形成凝胶及溶胀性质，可制备亲水性凝胶骨架型控释制剂，卡波沫与碱性药物形成内盐并形成可溶性凝胶，具有缓释、控释作用，适合于制备缓释液体制剂，如滴眼剂、滴鼻剂等，同时还可发挥掩味作用。,17,五、丙烯酸树脂,1. 化学结构和制备方法,通常，把在药剂领域中常用的甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物统称为丙烯酸树脂(acrylic acid resin)，是甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合物，这类材料主要作为制剂的薄膜包衣材料。,甲基丙烯酸共聚物结构式,甲基丙烯酸酯共聚物结构式,18,肠溶型

12、号、肠溶型号树脂和胃溶型号树脂是用溶液聚合方法制备的。 将共聚单体及引发剂溶解在适宜有机溶剂(如低毒性的乙醇或乙醇-水溶液)，在60-70反应即有聚合物生成。在低浓度醇溶液中，树脂不断沉淀析出；或者在高浓度醇溶液中，在反应终止后向反应体系加入足量水稀释使树脂折出。经过滤分离和水充分浸泡，除去残余单体和引发剂，烘干粉碎即得。 所生产的树脂是白色或浅黄色条状或颗粒状固体，具有很好的贮存稳定性，适合用有机溶剂溶解使用。,各种丙烯酸树脂胶乳液(1atex)均可采用乳液聚合方法制备。 渗透型树脂Eudragil RL 100和RSl00是采用本体聚合方法制备的。,19,2. 性质,(1)玻璃化转变温度(

13、Tg) 甲基丙烯酸及其甲酯结构单元上的-位上的甲基及刚性的甲酯基团使C-C单键的内旋转受阻，大分子链段运动困难，因此完全由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚的产物如肠溶型、号树脂的Tg较高，在160以上。 丙烯酸酯结构单元的C-C单键的内旋转较容易，而且随着酯侧基碳链长度的增大，内旋转越容易，所以胃崩型丙烯酸树脂的Tg可低达-8，有较好的柔性和流动性。 渗透型丙烯酸树脂的Tg则介于二者之间，约在55左右。,(2)最低成膜温度 最低成膜温度(MFT)是指树脂胶乳液在梯度加热干燥条件下形成连续性、均匀而无裂纹的薄膜所需的最低温度。在MFT以下，聚合物粒子不能发生熔合而变形成膜。Tg越高，MFT就越高。

14、加入增塑剂和与低Tg的树脂混合使用均可有效降低MFT。 一般而言，包衣树脂的MFT在1525范围对薄膜衣形成较为有利。,20,(3)力学性质 含有丙烯酸丁酯结构单元的胃崩型树脂和肠溶型I号树脂，有较好的柔性，能够制备成具有一定拉伸强度及柔性的独立薄膜。其他树脂脆性大，很难形成具有一定力学强度的薄膜。,(4)溶解性 丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿等极性有机溶剂，在水中的溶解性取决于树脂结构中的侧链基团和水溶液pH值。,(5)渗透性 含季铵基团的渗透型树脂的渗透性取决于季铵盐基的亲水性，使水渗透进入而使树脂溶胀。季铵基团比例越高，渗透性越大。 胃崩型树脂结构中的酯链侧基，具有一定疏

15、水性，渗透性很小，单独应用在胃肠液中既不溶也不崩，必须添加适量的亲水性物质，如糖粉、淀粉等，使树脂成膜时形成孔隙，利于水分渗入。 肠溶型树脂在纯水和稀酸溶液中不溶解且对水分子的渗透有一定的抵抗作用，适合用作隔离层以阻滞水分或潮湿空气的渗透。,21,(6)生物相容性 丙烯酸树脂是一类安全、无毒的药用高分子材料。聚合物制备中使用的各种单体的毒性很低，但容易口服吸收，故树脂中残留单体总量仍应控制在0.1以下，最大不得超过0.3 。,3. 应用,(1)包衣材料 丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗粒等的薄膜包衣材料。,(2)用作缓释、控释制剂的辅料 丙烯酸树脂广泛用于药物缓释、控释制剂中，作为骨架材料

16、、微囊囊材及包衣膜。,22,六、聚-氰基丙烯酸烷基酯,聚-氰基丙烯酸烷基酯(PACA)是氰基丙烯酸酯(ACA)单体在亲核试剂如OH-，CH3O-或CH3COO-等引发下进行阴离子聚合反应制备的，结构及反应机理如下所示。,23,聚氰基丙烯酸酯具有优异的生物相容性及生物降解性，长期用作人体骨骼的修复剂。PACA包括聚氰基丙烯酸甲酯、乙酯、丁酯、异丁酯和己酯，其中，甲酯、乙酯有一定的毒性，丁酯由于具有降解速率慢、毒性小和体内耐受性好等优点而受到重视。,20世纪70年代后期，聚氰基丙烯酸酯首次被用作纳米药物载体，目前，PACA纳米控释系统的研究已取得长足进步。其单体在温和条件下乳液聚合即可得微球，工艺过程如图所示。,聚-氰基丙烯酸烷基酯的载药纳米微球制备的工艺示意,24,PACA用于药物的微米或纳米粒载体，用于非胃肠道给药、口服用药、眼用药等多种领域。所负载药物包括抗癌药物类(如放射菌素D、阿霉素、米拖蒽醌、去甲斑蝥素、氟尿嘧啶、阿克拉霉素A)、抗生素类(如氨苄西林、庆大霉素)、口服类药物(如