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1、复旦大学药学院药剂学教研室,1,思考题,在一扩散池（25）中某甾体激素扩散通过截面积为10.36cm2、厚度为0.085cm的硅橡胶膜，从M/S对t作图得tlag=47.5min。溶液的原始浓度C0=0.003mmol/cm2。4h内通过膜的甾体激素为0.00365 mmol。求（1）渗透系数P; (2)扩散系数D; (3)分配系数K。,复旦大学药学院药剂学教研室,2,解,（1）由P=DK/h ，,复旦大学药学院药剂学教研室,3,解,（2)按式tl=h2/6D,复旦大学药学院药剂学教研室,4,解,（3）,复旦大学药学院药剂学教研室,5,三、应用Fick定律推导药剂学基本公式,溶出速率及其测定
2、Noyes-Whitney方程 特性溶出速率 表观溶出速率 Hixson-Crowell方程,复旦大学药学院药剂学教研室,6,应用Fick定律推导缓释、控释系统的释药方程,膜控型释药系统 渗透泵控释系统 骨架控释系统 生物降解型控释系统,复旦大学药学院药剂学教研室,7,（一）溶出速率及其测定1.Noyes-Whitney方程,对于口服制剂,药物只有在胃肠道中溶解形成溶液才能通过胃肠粘膜壁吸收入血进而发生治疗作用 如果药物溶解至胃肠液的速度小于胃肠吸收速度,则药物的溶出过程即成为吸收的限速步骤 药物的溶出过程是物质分子在液体介质中由于本身的自由运动而发生的顺浓度梯度扩散的过程,复旦大学药学院药剂
3、学教研室,8,扩散层模型,溶出过程中质点表面有一层厚度为h的静止液层，称为扩散层; 扩散层中药物浓度从固体表面的Cs变到介质中的C; 当溶质离固体表面距离xh时，为均匀溶液； 在固体表面与扩散层的界面处(x=0)固体中药物与扩散层中药物呈平衡； 扩散层中浓度梯度是恒定的，以图中直线表示。,复旦大学药学院药剂学教研室,9,固体,介质,C,扩散层 Cs,浓度,X=0,X=h,复旦大学药学院药剂学教研室,10,Noyes-Whitney方程,根据Fick第一定律,物质的扩散速度与扩散过程的浓度梯度的关系,根据扩散的量纲,扩散速度可定义为在单位时间t内通过单位面积S的物质量M,复旦大学药学院药剂学教研
4、室,11,Noyes-Whitney方程,结合以上两式,可得 在含有固体药物粒子的溶出体系中,若体系中药物粒子表面积为S,扩散层厚度为h,扩散层内药物浓度为Cs,溶出介质中药物浓度为C,即 则上式可写为,复旦大学药学院药剂学教研室,12,Noyes-Whitney方程,V为溶出介质的体积。该式即为表达固体药物溶出速率的经典公式Noyes-Whitney方程 在单位时间内药物浓度的变化即溶出速率与药物的扩散面积，扩散系数，浓度差成正比，而与扩散层厚度及溶出介质的体积成反比。,如果用体系中药物浓度的变化表示药物量的变化, 可改写为 Noyes-Whitney方程,复旦大学药学院药剂学教研室,13,
5、Noyes-Whitney方程,令k=D/Vh （k称为溶出速率常数） 当CCs时（漏槽状态），C可以忽略不计，即有,复旦大学药学院药剂学教研室,14,2.特性溶出速率（intrinsic dissolution rate),从Noyes-Whitney方程可知 如果药物溶出表面积保持不变，扩散层中药物浓度正比于药物溶解度，溶出介质中的药物浓度与Cs相比可以忽略不计（即符合漏槽状态） 有,复旦大学药学院药剂学教研室,15,特性溶出速率,K为特性溶出速率常数，mg/(mincm2) 特性溶出速率常数可以定义为固体药物在单位时间内从单位表面积溶出的量 如果一个化合物K1mg/(mincm2)（pH
6、1-8,37,转速50r/min),药物溶出过程不成为吸收限速过程/ 如果K0.1mg/(mincm2),应考虑对其口服固体制剂规定一个溶出度限度标准,复旦大学药学院药剂学教研室,16,特性溶出速率,常用于表示一个化合物的溶出特征 筛选新药， 判断适宜的剂型， 判断该化合物是否应改变某些理化性质以适合制剂要求 是药物固有的物理性质 可用法定溶出度测定仪测定，重要的是如何保证恒定的溶出表面积,复旦大学药学院药剂学教研室,17,特性溶出速率,采用油压机和压片模具，在约10吨压力下，将200mg左右药物粉末直接压成直径约13mm，释放面积约1.33cm2的药片 压缩过程和松弛过程宜缓慢，使药物的孔隙
7、率为零，片形完好 药片密封在石蜡中，仅暴露出释药面 按溶出度常规测定方法操作,复旦大学药学院药剂学教研室,18,3.表观溶出速率（apparent dissolution rate),如果将药物粉末直接进行溶出度测定并假设溶出过程中药物的表面积不变，则有 k为表观溶出速率常数，可以看成是单位时间，单位体积内药物的溶出量 在一定时间的溶出总量称为溶出度,复旦大学药学院药剂学教研室,19,表观溶出速率,如果测定的是药物制剂，k即为该制剂的溶出速率. 在用粉末进行测定时，粒子大小是重要的影响因素，一般粒子愈小，溶出速率愈大。 应预先统一过筛至同等大小。 当表观溶出速率很小时，制剂的溶出度或胃肠吸收也
8、可能发生问题。,复旦大学药学院药剂学教研室,20,4.溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）,实际上，溶出过程中药物粒子大小或粒子表面积随时间延长而不断减小，溶出速率也随之改变。 如果考虑粒子体积变化和重量变化，由Fick第一定律可导出,复旦大学药学院药剂学教研室,21,溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程） 单个质点,其中比重为的球形质点的质量为 在dt时间内质点的变化d为 结合两式 体积变化,复旦大学药学院药剂学教研室,22,溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程） 单个质点,对 从t=0到t=t积分,得: r0为t=0时的r,复旦大学药学院药剂学教研室,
9、23,溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）单个质点,将 开三次方,并带入 得:,复旦大学药学院药剂学教研室,24,Hixson-Crowell方程 多质点粉末,假设粉末的总重量M=N，N为质点数，则有,复旦大学药学院药剂学教研室,25,溶出立方根定律（Hixson-Crowell方程）,表示药物粒子的溶出规律 反映了药物溶出速率与药物的粒径、密度及溶解度等因素之间的关系 Hixson-Crowell方程表明溶出速率与药物量的立方根有关，又称为立方根定律,复旦大学药学院药剂学教研室,26,不同温度下苯甲酸(80100目晶体)在水中的溶出服从立方根定律,纵坐标为,t,40,25 ,3
10、5,30 ,复旦大学药学院药剂学教研室,27,（二）缓释、控释系统的 释药方程,药物从释药体系中释放时涉及扩散和溶出.扩散和溶出的理论基础有许多方面是相同的 缓释、控释系统按照其构造以及聚合物的性质大致可分为贮库型或膜控型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。,复旦大学药学院药剂学教研室,28,1.贮库型或膜控型释药系统,贮库系统的控释机理是单纯的扩散控释 药物被包裹在惰性聚合物膜材中,释药速率取决于聚合物膜的性质、厚度、面积以及系统的形状等。,复旦大学药学院药剂学教研室,29,（1）聚合物膜性质与释药速率的关系,聚合物膜按照溶质渗透扩散途径可分为三类 无孔膜 微孔膜（孔径范围在0.010.05 m
11、) 大孔膜（具有0.051.0m大小的膜孔）,复旦大学药学院药剂学教研室,30,在研究药物控释给药体系的释药规律时, 应先作下列假定, 药物释放的第一步是药物分子离开药物晶体的晶格溶解到与其接触的介质中去。在固液界面上靠近晶体的一层介质为药物的饱和溶液。假定由药物晶体到饱和溶液的过程是很快的; 药物在介质中的扩散系数可以作为常数处理,药物在二种不相溶的介质中的分配系数也作为常数处理; 药物释放一般是达到稳态或拟稳态而起控释作用的,均作为稳态处理。,复旦大学药学院药剂学教研室,31,通过无孔膜的扩散,Cs,m,d,C,m,药物贮库,C,m,C,d,C,b,(t),囊型膜控,给药,器,聚合物膜,扩
12、散层,总体溶液,复旦大学药学院药剂学教研室,32,通过无孔膜的扩散,经由无孔膜的扩散是药物真正通过聚合物的扩散,药物通过控释膜的速度为: 另外药物通过扩散层的速度为:,复旦大学药学院药剂学教研室,33,通过无孔膜的扩散,在漏槽状态下,Cb0 在稳态时Qm=Qd=Q 此外,K=Cd/Cm, Cd=KCm,代入上式.得到,复旦大学药学院药剂学教研室,34,通过无孔膜的扩散,DmCmd-DmCmd=KCmDdm 带入公式,复旦大学药学院药剂学教研室,35,通过无孔膜的扩散,微分方程 积分得到膜控释基本方程,复旦大学药学院药剂学教研室,36,通过无孔膜渗透（两种极端情况A）,(1 ) DdmKDmd
13、即药物通过膜的速度是整个释药过程的限速过程 当 Cm恒定不变时,为零级释药,当Cm因无药物补充时变为一级释药。,复旦大学药学院药剂学教研室,37,通过无孔膜渗透（两种极端情况B）,Dmd DdmK 由于KCm=Cs, Cs 为药物的饱和溶液,复旦大学药学院药剂学教研室,38,通过无孔膜渗透（两种极端情况B）,根据公式 可知药物通过扩散层的速度成为限速过程, 膜只起隔离作用,无限速作用。 当CS保持不变时为零级释药,当 Cs因无药物补充而浓度下降时,为一级释药。,复旦大学药学院药剂学教研室,39,通过微孔膜的扩散,微孔膜的孔径范围在0.01-0.05 m,生物大分子药物的分子直径略小于孔径 药物
14、的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影响 扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数D的影响.,复旦大学药学院药剂学教研室,40,通过微孔膜的扩散,当膜孔直径与扩散分子大小相当时, 药物的扩散往往受膜孔几何性质和药物在孔壁分配的影响, 若令该种影响对扩散系数D的减少分数为K,则经由微孔膜扩散的流量为:,复旦大学药学院药剂学教研室,41,通过微孔膜的扩散,扩散方程 K是聚合物对D的减少分数,取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值 微孔膜的值在0.10.5之间,复旦大学药学院药剂学教研室,42,通过大孔膜的扩散,大孔膜的孔径范围为0.051.0m，绝大多数药物分子，包括一些生物大分子均能自由通过，
15、其扩散方程为 J为渗透速率；D为药物在释放介质中的扩散系数； K为药物在膜孔内外释放介质的分配系数，对同一释放系统，K1； C为膜两侧浓度梯度;,分别为孔隙率和曲率;L为膜厚度.,复旦大学药学院药剂学教研室,43,通过大孔膜的扩散,聚合物对控释的影响仅仅是加工形成的膜厚度L和膜孔道特征/。,复旦大学药学院药剂学教研室,44,（2）聚合物膜形状与 释药速率的关系,根据Fick定律,当贮库系统包裹有过量药物并释放到达稳态时,形状不同的系统由于释放面的差异,其释放速度也不相同 释药过程涉及形状因素，主要是释药面积的影响。,复旦大学药学院药剂学教研室,45,聚合物膜（无孔膜）形状与释药速率 的关系,平面膜片型 (Slab)释药速度 圆柱型释放系统(Cylinder),复旦大学药学院药剂学教研室,46,聚合物膜形状与释药速率的关系,公式中dMt/dt为释药速度； S为系统表面积； L为膜厚度； h为圆柱体高； r0为外径,ri为内径。 C是浓度差，当释放介质中药物浓度c远远小于药物溶解度Cs时, C约等于Cs,复旦大学药学院药剂学教研室,47,h,复旦大学药学院药剂学教研室,48,聚合物膜形状与释药速率的关系,球形释放系统(sphere) 在药库直径固定时,当膜厚增加到一定程度,即r0rI (r0/ri=4) ，释药速率趋于恒定,复旦大学药学院药剂学教研室,49,2r1,2r0,
