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1、2012肠癌 NCCN 指南更新解读,NCCN(美国国家综合癌症网络national comprehensive cancer network)是21个世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟，自1995年起每年制订NCCN肿瘤学临床实践指南，已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。 肿瘤规范治疗的推荐基础是循证医学证据，高水平的循证医学证据来自基于较多肿瘤临床中心共同参加的、应用同一试验方法观察同一研究目的的期随机对照临床研究的Meta分析结果。美国NCCN临床指南专家组定义，I级共识为依据高水平的循证医学证据、专家小组一致推荐的具体诊疗方法。由于胃肠道癌临床诊治的复杂性。相关研究缺乏突破
2、性进展。因此有关胃肠道癌的最佳临床推荐大多为a级共识(基于低水平的循证医学证据)和b级共识，甚至级共识(专家组存在较大争论)。,NCCN指南简介,注重证据和共识 I类表示该项推荐内容基于高水平的证据, 并且在NCCN指南制定成员中具有广泛共识, 建议值得信赖； IIA类表示基于包括临床经验在内的较低水平证据, NCCN成员达成共识, 因此该建议也是可以信赖的. 除特殊表明外, NCCN临床诊治指南中所有建议都为此级别； IIB类表示该项推荐内容基于包括临床经验在内的较低水平证据, NCCN成员对于该建议的适宜性意见不一致, 但无较大分歧； III类表示NCCN专家存在较大分歧。 只有高质量的多
3、中心随机临床研究证据才是可信的, 因此NCCN临床指南鼓励患者参加临床试验。临床试验的发达程度与一个国家的医疗水平直接相关。,NCCN指南证据级别,2012 NCCN 肠癌指南如何解读靶向联合治疗？,Part I,5,1,2012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗，FOLFIRI联合贝伐单抗均是推荐方案,FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择,AVF2107g研究：含开普拓方案联合贝伐单抗,IFL联合贝伐单抗较IFL显著延长总生存期（OS）,8,BICC-C研究：两种含开普拓方案+贝伐单抗,+贝伐单抗 5 mg/kg,贝伐单抗 7.5mg/kg,Fuchs C, et a
4、l. J Clin Oncol 2008; 26:689-690.,PFS OS ORR 安全性,BICC-C研究: 目前报道mCRC中位生存期最长的III期临床研究,Fuchs C, et al. J Clin Oncol 2008; 26:689-690.,FOLFIRI+B显著延长OS，达到28个月！,生存患者的比例,19.2,28.0,时间 (月),1YS 87% vs. 61%,P=0.037,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,10,20,30,40,FOLFIRI+贝伐单抗 mIFL+贝伐单抗,FOLFIRI联合贝伐单抗较单独FOLFIRI化疗临床获益更多,11,FOLF
5、IRI是联合贝伐单抗的最佳方案， FOLFOX+Bev不显著延长OS,HR=0.89 P=0.0769,NCCN治疗指南2009 MS-11.,总生存,E3200 研究:贝伐单抗联合FOLFOX治疗二线mCRC,* 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）,Giantonio, et al. JCO 2007,Primary endpoint: overall survival Secondary endpoint: overall response rate,E3200研究显示：联合10mg/kg q2w贝伐单抗组可延长总生存期,Giantonio, et al. J
6、CO 2007,E3200研究：结论,E3200研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案； 但研究中中BV的用量是10mg/kg/2周，是BV常规使用剂量（5mg/kg/2周）的2倍。而BV与伊立替康联合的AVF2107、BICC-C等研究及NCCN指南推荐均为5mg/kg/2周。 因此，NCCN至今未在CRC二线推荐“含铂化疗+BV”的联用方案。而在一线治疗中，No16966研究也说明，5mg/kg/2周的BV加入FOLFOX4中未能延长患者的OS。,2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗的致命不良事件发生率与联合不同的化疗药物有关,Ranpura V, et al
7、. JAMA 2011; 305(5):487-494.,16项研究，10217例患者,2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗 联合铂类/紫杉类发生致死事件的风险显著升高,Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.,开普拓联合贝伐单抗的FAE发生率显著低于铂类联合贝伐单抗,17,贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTIST）也采用了含有开普拓的方案,多中心、2:1、随机对照、开放性临床研究 主要终点：PFS和6个月PFS 次要终点：ORR, OS, 安全性,PD,PD,*mIFL: 患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应,既往未曾治疗的
8、转移性结直肠癌 (n=214),R,mIFL*: qw4，每6周重复 伊立替康：125mg/m2； 亚叶酸: 20mg/m2 5-FU: 500mg/m2，静脉滴注68小时 (n=72),贝伐珠单抗+mIFL 贝伐珠单抗：5mg/kg，静脉滴注，q2w mIFL方案同上 (n=142),Z.Guan, et al. ASCO 2010,18,ARTIST 研究： 联合含开普拓方案生存获益显著,HR=0.44 P0.001,NCCN治疗指南2009 MS-11.,HR=0.62 P=0.014,无进展生存,总生存,FOLFIRI在mCRC的一线化疗中具有的基石地位，是各种靶向药物在设计大型临床实
9、验的配伍优选 AVF2107g研究及BICC-C研究均证实，贝伐单抗联合含开普拓的化疗方案可以显著延长总生存期，而联合含奥沙利铂的化疗方案却无法达到且不良反应明显增加 贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTIST）也采用了含有开普拓的方案，依然达到了包含OS在内的生存获益 2012 NCCN指南在晚期一线、二线均完全推荐FOLFIRI方案联合贝伐单抗治疗，再次证明了开普拓是靶向治疗的黄金搭档，是贝伐单抗联合治疗的更优选择,19,20,2,2012年版NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案，包括新辅助治疗及晚 期治疗 2010年版指南已取消XELOX+Cet的方案 目前指南中无论在任何阶段均
10、已经完全取消了FOLFOX/XELOX+Cet的方案,FOLFIRI方案是Cet联合治疗的唯一选择,FOLFOX联合西妥昔单抗全面退出NCCN指南,FOLFOX联合爱必妥全面退出指南，包括新辅助及晚期治疗,CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗,Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,全组患者中，西妥昔单抗联合FOLFIRI 较单纯FOLFIRI显著提高ORR与R0切除率,Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗 联合FOLFIRI较FOLF
11、IRI显著延长PFS,Van Custem E, et al. JCO 2011.,K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗 联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长OS,Van Custem E, et al. JCO 2011.,COIN ：FOLFOX联合西妥昔单抗一线治疗,主要研究终点: OS（KRAS野生型患者） 次要研究终点: OS in K-ras mutant; “all” wild-type (K-ras, N-ras, B-raf); “any” mutant, ITT PFS Response rate Quality of life Health economic evalu
12、ation,Continuous* XELOX or FOLFOX,Arm A,R,First-line mCRC (n= 2445),Arm B,Continuous XELOX or FOLFOX + cetuximab,Arm C,Intermittent* XELOX or FOLFOX,*Treatment until disease progression or unacceptable toxicity *Stop and Go treatment (12 wks then restart at progression),65% XELOX; 35% FOLFOX (patien
13、t/physician choice),Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),COIN 研究： K-ras 野生型患者疗效,*Odds ratio,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),28,无论应用XELOX或FOLFOX，K-ras 野生型患者均无PFS获益,COIN试验：OS/PFS无获益,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,COIN试验：部分亚组(FOLFOX,PS 0/1)有获益,Maughan, et al. ASCO 2
14、010 Ab #3502,COIN试验：CapeOx化疗组毒性增加,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,COIN试验：结论,Maughan, et al. ASCO 2010 Ab #3502,Maughan教授：在选用西妥昔单抗时要谨慎选择联合应用的化疗方案。新型的生物制剂需要与合适的基础化疗方案联合才能有临床获益。,COIN研究中，西妥昔单抗联合含奥沙利铂的标准化疗方案(FOLFOX或XELOX)未能达到主要研究终点，OS和PFS均未显示优于单用化疗方案，这也许是2010年NCCN指南删除西妥昔单抗联合XELOX方案的原因。,34,NORDIC VII研究
15、,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,无论KRAS突变状态如何，FLOX联合连续西妥昔单抗方案都较单药FLOX方案的PFS均无显著性获益,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔 单抗方案都较单药FLOX方案的OS均无获益,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 2010 3. Tveit
16、, et al. ESMO 2010; 4. Douillard, et al. JCO 2010,NORDIC VII: 分析与解读 EGFR抑制剂的一线疗效,奥沙利铂联合西妥昔单抗得到阴性结果的解释,Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,在K-ras野生型患者中，III期临床研究，COIN和NORDIC VII均未有PFS和OS的获益、且增加毒性，这一结果毋庸置疑，所以2012NCCN指南删除了FOLFOX与Cet的联合治疗方案，目前指南已经不推荐任何含铂方案与西妥昔单抗的联合,NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗的原因,FOLFIRI在mCRC的一线化疗中具有的基石地位，是各种靶向药物在设计大型临床实验的配伍优选 CRYSTAL研究证实 Cet+FOLFIRI能显著延长k-ras野生型患者的OS、PFS及OR等全部疗效指标 COIN及NORDIC VII研究证实Cet+FOLFOX对K-ras野生型患者均未有效延长PFS及OS且增加毒性 201
