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1、第 5 章 新药研究 Chapter 5 New drug investigation,中山大学中山医学院 颜光美 林明栋,第一节 药理学研究是发现新药的重要手段,药理学是一门实验性科学，其研究是发现新药的重要手段，也是验证及研制新药的核心内容。对药物的研究可在整体、器官、组织、细胞、亚细胞和分子水平进行。Pharmacological research is an important method for discovering new drugs.,现代药理学研究与新药研发,现代药理学广泛吸取医学各学科相关的知识和研究方法，并广泛运用数学和计算机应用等学科进行药理学研究，使药理学研究的手段
2、和技术迅速发展，形成了许多重要的分支。下面简要介绍一些新药研发的基本知识。 根据研究阶段、对象和目的不同可将药理学研究分为基础药理学研究与临床药理学研究。,一、基础药理学研究与临床药理学研究,动物 动物模型,健康志愿者 患者,药物,The general process of discovery and development of new drugs can be divided into preclinical research and clinical trials, which can also be called preclinical and clinical pharmacolo
3、gical studies.,基础药理学研究,基础药理学(basic pharmacology)研究以动物为 实验对象，研究药物与动物相互作用的规律，包括： 1.实验药理学，以健康动物(包括清醒动物 和麻醉动物)、正常器官、组织、细胞、亚细胞 和受体分子为实验对象。 2.实验治疗学，以病理模型动物或组织器官为实 验对象，观察药物对疾病模型的影响。 3.药代动力学研究，研究药物在动物体内的转运( 吸收、分布、排泄)、转化(代谢)和血药浓度随时间变 化的规律。,Preclinical pharmacological study,For preclinical pharmacological stu
4、dy, a great number of methods which include experiments in vivo and in vitro have been established and applied to demonstrate the bioactivities of an agent on different levels. Biochemical and molecular biological approaches have also been utilized to illuminate the mechanisms of a drugs action. Dur
5、ing preclinical study, various animal models are used to determine pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters.,临床药理学研究,临床药理学(clinic pharmacology)研究主要以人为实验对象，实验对象为健康志愿者或患者，研究药物与人体相互作用的规律，阐明药物的临床疗效、不良反应、体内过程及新药的临床评价等。 一般来说，新药研究先是由基础药理学研究起始，用动物实验证实新药比临床现用药物具有药效学或药动学方面的优点，如具有效应高、毒性低或效应快、维持时间长等特点, 然后
6、才进入临床药理学研究，在人体进行进一步的研究印证。,Clinical pharmacological studies,Clinical pharmacological studies (also called clinical trials), use healthy people or special patients as tested subjects. Trials of drugs in human beings in the Peoples Republic of China are generally conducted in phases that are similar to
7、 those conducted in countries of the western world.,二、药理学研究的 整体和离体实验,(一)整体实验(in vivo) (二) 离体器官实验(in vitro) (三)细胞水平与分子水平的研究实验,三、药理学研究的测定方法,(一)行为学方法(praxiology method) (二)电生理学方法(eilectrophysiology method) (三)形态学方法(morphology method) (四)生物学鉴定法(bioassay) (五)生物化学方法(biochemistry method) (六)分子生物学方法(molecul
8、ar biology method) Many different experiment methods have been established for investigating new drugs.,第二节 新药的发现及其开发研究,新药系指我国未曾在中国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。 一种药物从发现到获准生产并供临床应用，一般要经过创新和开发两个阶段。,在创新阶段,要在大量定向合成的有机化合物或分离提纯天然产物中筛选有效成分，先进行一般的初步的生物活性筛选实验，然后在疾病模型上进行随机对照试验印证，从众多化合物中
9、发现具有进一步开发价值的先导化合物(1ead compound)。发现先导化合物是新药研究的基础。 To developing new drug, it is important to bring new ideas and investigating 1ead compounds.,在开发阶段,进一步研究先导化合物的构效关系和量效关系等以确定所开发的新药，并按国家关于新药审批办法的有关规定进行工艺学研究、制剂研究、质量控制、药效学评价、安全性评价和临床药理研究等。,新药研究,在新药研究中，药理学与临床药理学的研究属于先后两个阶段。首先要进行药理学的有效物质和动物实验的研究，然后根据新药的生物
10、活性及其适应证而进行临床药理学研究。 新药临床研究的目的是评价其对于人的安全和有效性，以人为主要研究对象，但必要时也进行某些体外研究或动物实验，研究剂量、血药浓度与毒性之间相互关系。 此外，在进行新药临床试验前，医院的研究人员应仔细阅读研制单位的临床前药理与毒理资料，必要时还要重复某些关键的药效与毒性实验，确定剂量与药效、毒性的关系，设计期耐受性试验和期早期临床试验的给药方案。,临床前药理学研究,药理学研究亦称临床前药理学研究，其研究内容涉及新药的主要药效学研究和一般药理学研究，还包括毒理学、药代动力学等内容 各国家都有法规明文规定，在进行新药临床研究(即临床药理研究)之前必须向药品行政管理部
11、门提出申请，经批准后在指定的医院进行。 The development and testing process required to bring a drug to market is supervision by national departments and special law.,临床药理学研究,新药临床药理学研究的目的是评价其对于人的安全和有效性，以人为主要研究对象，但必要时也进行某些体外研究和动物实验，研究剂量、血药浓度与毒性之间相互关系。 在进行新药临床试验前，医院的研究人员应仔细阅读研制单位的临床前药理与毒理资料，必要时还要重复某些关键的药效与毒性实验，确定剂量与药效、毒性
12、的关系，设计期耐受性试验和期早期临床试验给药方案。,第三节 新药的研究方案和临床药理研究内容,新药的研究过程一般要经过三个阶段，即实验药理、临床前药理和临床药理。 新药上市都必须呈报临床前药理、毒理和临床药理研究资料。我国从1985年7月起，按卫生部新药审批办法规定，各类新药的呈报资料中必须有临床药理研究结果。1999年9月由国家药品监督与管理局颁布试行药品临床试验管理规范(good clinical practice, GCP)。药品注册管理办法自2002年12月起施行。新药的临床药理研究的主要内容为新药临床试验（clinical trials），分四期进行。,第四节 上市药物再评价及药物不
13、良反应监测,上市药物再评价包括两类： 针对上市药品所存在的问题(如疗效差或毒性较大等)进行临床对比研究，也可先做实验对比研究，然后再进行临床对比验证。 进行流行病学调研，对再评价品种的安全有效性进行评价。药品再评价是临床药理研究的经常性工作，随着安全有效的新品种不断上市，对同类药物有必要进行对比研究和再评价，为药品研制、管理及使用部门决定继续使用或减量生产或淘汰这些品种提供科学依据。,新药临床试验分四期进行。,Fig.5-1 The model of researching and developing a novel drug into clinic. Some of the require
14、ments may be different for drugs used in life-threatening diseases. It has been reported that the development of a single new drug costs 2 to 10 years , in average 5.6 years.,药物不良反应(drug adverse reaction，ADR)监测,ADR在综合医院住院患者中的发生率高达1，监护病房为3。药物不良反应监测是临床药理研究的一项经常性任务。 由于ADR的危害具有国际性，1967年开始建立了ADR国际监测系统，进行
15、研究工作并指导各国ADR监测系统。 For new drug in clinic using, safety and effective-ness are basically demand, thus ADR post-market supervise and re-evaluation are a long time worldwide cooperation work.,ADR国际监察,每年根据ADR监察系统所获得的资料，经电脑分析处理，可及时发现ADR发生率高和程度严重的药物，并控制或淘汰，保证用药者的安全。 我国是该系统的成员，医药工作者应该遵照相关法规的要求，做好此项有益于全人类健康
16、的大事。 It is important for a physician to have a reasonable attitude toward new drugs. In fact, only a small fraction of new drugs represent significant therapeutic advances over existing agents at the time of their initial release. Also, it must be emphasized that a physician has a legal responsibility to report any adverse reactions to an investigative new drug (IND) or severe adverse reactions of older drugs to the State Food and Drug Administration (SFDA) or
