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1、杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,生 化 遗 传 学 Biochemical Genetics,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,英国内科医生Garrod（1902）发现尿黑酸尿症等4种人类遗传病进行了认真观察，发现尿黑酸尿症(及白化病、戊糖尿症和胱氨酸尿症)中存在着一种涉及化学过程的遗传性紊乱，导致代谢障碍而造成的结果。,1908年他正式提出了先天性代谢缺陷(inborn error of metabolism)，是由于人体内某种酶的遗传缺陷而产生的一类疾病。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,1949年，曾两度获得诺贝尔奖的Pauling等发现镰形细胞贫血患者的Hb与正常的电泳
2、速率不同。他认为这是由于这两种Hb分子间存在着化学差异，并首次提出分子病(molecular disease)概念。,先天性代谢缺陷与分子病,由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，引起机体功能障碍的一类疾病称分子病。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,S1,第一节 先天性代谢缺陷,先天性代谢缺陷(inborn error of metabolism) ：编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱所引起的一类疾病，又称酶蛋白病(enzyme protein disease)。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,
3、代谢异常机理,Gene AB BC C/D transcription mRNA translation Enzyme S(底物 ）A B C D E F 代谢旁路开放,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,第一节 先天性代谢缺陷,基因突变使酶活性降低或失活，可表现： 酶完全不能合成； 酶结构异常； 酶降解速率加快； 酶合成速率减慢以致量减少； 干扰辅因子的吸收或合成，改变辅因子在酶分子上的结合。,一、先天性代谢缺陷发生的原因,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,二、先天性代谢缺陷的分类,(一)根据代谢途径阻断的发病机理分类,1.酶缺陷致底物积累,如糖原贮积病I型。 2.酶缺陷致中间产物积累
4、,如半乳糖血症。 3.酶缺陷致代谢终产物缺乏,如白化病。 4.酶缺陷致旁路代谢开放而造成副产物积累,如苯丙酮尿症。 5.酶缺陷致反馈抑制减弱,如自毁容貌综合征。 6.酶活性升高致产物生成增多,如痛风。 7.酶缺陷导致对药物的异常反应,如G6PD缺乏征。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,1.糖代谢异常,如半乳糖血症、糖原贮积病等; 2.氨基酸代谢异常,如苯丙酮尿症、白化病等。 3.脂类代谢异常，如神经鞘脂贮积症。 4.嘌呤嘧啶代谢异常，如自毁容貌综合征。 5.卟啉代谢异常，如急性间隙性卟啉病等 。 6.溶酶体酶异常，如粘多糖贮积病等。 7.类固醇代谢病，如先天性肾上腺增生症等。 8.维生素
5、代谢异常，如遗传性维生素D依赖性佝偻病。 9.药物代谢异常，如无过氧化氢酶症等。,二、先天性代谢缺陷的分类,(二)根据代谢物类型分类,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,（一）苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU),AR，群体发病率约为1/16,500。,1. 旁路代谢产物随尿液和汗液排出，有特殊的气味；,2. 黑色素合成减少，患者的毛发和肤色较浅； 3. 大量Phe及旁路代谢产物会抑制5-HT脱羧酶活性，使5-HT合成减少，影响大脑发育。,第一节 先天性代谢缺陷,三、典型的先天性代谢缺陷,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,苯丙氨酸羟化酶基因定位于12q24，全长约90 K
6、b。 基因共有13个外显子和12个内含子，成熟的mRNA只有2.4 Kb。,苯丙氨酸羟化酶基因突变大多为单个核苷酸替换，少数为缺失。,（一）苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU),AR，群体发病率约为1/16,500。,第二节 先天性代谢缺陷,三、典型的先天性代谢缺陷,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,PKU，AR,苯丙酮尿症,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,PKU治疗前后,苯丙酮尿症,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,（二）白化病(albinism),AR，群体发病率约为 1/10,000 1/20,000 。,酪氨酸酶基因定
7、位于11q14-q21，长50 kb，有5个外显子和4个内含子。,白化病发病以点突变为主。,第一节 先天性代谢缺陷,三、典型的先天性代谢缺陷,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,（三）半乳糖血症(galactosemia), 半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶,第二节 先天性代谢缺陷,三、典型的先天性代谢缺陷,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,糖原贮积病是一组由糖原合成或降解紊乱引起的疾病，涉及到13种以上的酶缺陷。本病可分为13个亚型。主要
8、累及肝或肌肉。但有的也伴有心脏、肾和神经系统的损害。本病不同类型甚至同一类型之间，其严重性和预后都不全相同，有的症状非常严重，有的则较轻。,（四）糖原贮积病(glycogen storage disease,GSD),第一节 先天性代谢缺陷,三、典型的先天性代谢缺陷,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,患者溶酶体中分解酸性粘多糖(GAG)的有关酶缺陷，使GAG在各种组织细胞内贮积。几乎所有患者都有面容粗陋、骨骼畸形和不同程度的智力障碍；病变呈进行性多脏器和组织受累。,（五）粘多糖病(mucopolysaccharidoses,MPS),第二节 先天性代谢
9、缺陷,三、典型的先天性代谢缺陷,根据酶缺乏的不同，临床上可分为7型，分别出现不同的临床症状和不同组成的粘多糖尿。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,1964年Lesch和Nyhan描述了一种病例，患儿发作性地咬伤自己的指尖和口唇，或将自己的脚插入车轮的辐条之间，患儿一边因疼痛而悲叫一边仍继续这种自残行为。故本病也称为自毁容貌综合征或Lesch-Nyhan综合征。以后研究表明，本病是由于HGPRT缺陷所致，故又称HGPRT缺陷症。基因定位于 Xq26 q27.2。,（六）嘌呤和嘧啶代谢病,第二节 先天性代谢缺陷,三、典型的先天性代谢缺陷,杨保胜 新乡医学
10、院基础医学院 ybs,5,-,磷酸核糖,磷酸核糖焦磷酸,PRPP,ATP,ADP,PRPP,-,syn,1,-,氨基,-,5,-,磷酸核糖,5,-,PR,-,1,-,amine,肌苷,IM,P,GMP,次黄（嘌呤核苷）,次黄嘌呤,尿,酸,AMP,腺苷,ADA,脱氧尿苷,脱氧次黄苷,鸟嘌呤,次黄嘌呤鸟嘌呤,磷酸核糖转移酶,HGPRT,HGPRT,骨髓、脑组织缺,乏相关的酶不能,从头合成嘌呤核,苷酸，只能利用,补救途径合成嘌,呤核苷酸,-,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,智力发育不全、舞蹈样动作、强迫性自残行为，伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石、痛风。 患者可以活至20 多岁，对死于感
11、染和肾功能衰竭。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,由于基因的突变改变某种酶蛋白，使之于辅酶的相互作用受大损害，从而引起该酶活性降低所导致的疾病。这类辅酶多为维生素，故称为维生素依赖性遗传病（vitamin-responsive hereditary disease ）。,（七） 维生素依赖性遗传病,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,食物,肠管,血浆,组织,维生素,4,辅酶,酶蛋白,5,酶底物复合体,3,2,1,6,1.,肠管吸收缺陷,2.,血浆运输障碍,3.,进入细胞内缺陷,4.,转变成辅酶缺陷,5.,全酶合成障碍,6.,酶底物复合物不稳定,维生素在体内的代谢,全酶,杨保胜 新乡医学
12、院基础医学院 ybs,同型胱氨酸,同型半胱氨酸,光硫醚,丝氨酸,吡多醇,-,5,-,磷酸（,PLP,）,谷,氨,酸,g,-,氨基丁酸,光硫醚合成酶,谷氨酸脱羧酶,胱氨酸尿症,痉,挛,酶缺乏,酶缺乏,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,先天性蔗糖不耐受症：( congenital sucrose intolerance )，缺乏：麦芽糖酶、蔗糖酶。 枫糖尿症 (maple syrup urine disease )：同时缺乏：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸脱羧酶。,（八） 多种酶缺乏引起的疾病,产生机理：有缺陷的几种酶均一条共用的肽链。由于一种酶的缺陷致使这种酶催化生产的代谢产物缺乏，因此有这种代谢
13、产物诱导的各种酶也相应地缺乏。由于一个调控基因发生突变，关闭了邻近的几个结构基因，时这些结构基因控制的酶不能产生。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,第二节 分子病,1. 运输性蛋白病，如镰形细胞贫血。,2. 凝血及抗凝血因子缺乏症，如乙型血友病。 3. 免疫蛋白缺陷病，无球蛋白血症。 4. 膜转运蛋白病，如Wilson病。 5. 受体蛋白病，如家族性高胆固醇血症。 6. 胶原蛋白病，如Marfan综合征。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,一、血红蛋白病,血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起的疾病。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 y
14、bs,一、血红蛋白病,血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。,（一）人类血红蛋白的组成和发育变化,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。,每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,一、血红蛋白病,（一）人类血红蛋白的组成和发育变化,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。,每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,一、血红蛋白病,（一）人类血红蛋白的组成和发育变化,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,一、血红蛋白病,（一）人类血红蛋白的组成和发育变化,0 2 4 6 8 B
15、irth 2 4 6 8 Months,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,（一）人类血红蛋白的组成和发育变化,一、血红蛋白病,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,1. 珠蛋白基因簇,（二）人类珠蛋白基因簇,一、血红蛋白病,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,2. 珠蛋白基因簇,（二）人类珠蛋白基因簇,一、血红蛋白病,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,（三）血红蛋白病的分类,一、血红蛋白病,异常血红蛋白病(abnomal hemoglobinopathy)：由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。,地中海贫血(thalassemia)：由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。,杨保胜 新乡医学院基础医学院 ybs,1.异常血红蛋白病,如：镰状细胞贫血和血红蛋白M病等。,国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。,A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.,一、血红
