《药品生产质量管理工程》

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1、药品生产质量管理工程,第一章：药品生产质量管理工程概论,药品生产质量管理工程定义,是指为了确保药品质量万无一失，综合运用药学、工程学、管理学及相关的科学理论和技术手段，对生产中影响药品质量的各种因素进行具体的规范化控制的过程。,药品的特殊性,药品的专属性 对症治疗,患什么病用什么药,较难互相替代 药品的复杂性 要在种类繁多的药品中选择对症药品非常复杂,稍有不慎就会造成严重后果 药品的两重性 防病治病 不良反应,药品的特殊性,药品质量的隐蔽性 药品质量的优劣只能由专业人员采用专业的设备和方法进行鉴别,一般人不具备鉴定能力 药品检验的局限性 再完善的检验方案也只是抽检,无法完全代表整批药品的质量

2、药品的限时性 及时提供 过期报废,药品质量管理体系,药品质量管理是一个复杂的体系，是一个大的系统工程。至少包括五个子系统，从药品的研究开始，经过生产、经营、使用、最后是药品上市后的再评价。只有这五个阶段的质量都得到可靠的保证，整个药品的质量才可万无一失。它们构成了药品质量管理的完整链环。,药品质量管理体系,药品非临床研究质量管理规范GLP（Good Laboratory Practice) 适用于新药的研制开发阶段（临床前实验室研究阶段），主要开展化学研究、药学研究和毒理学研究。国家加强药品研究的监管，以保证提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性。,药品质量管理体系,药

3、品临床实验质量管理规范GCP（Good Clinical Practice) 是药物在人体上进行生物医学研究的基本准则，是对临床实验全过程的标准规定。其目的是保证药品临床实验过程规范、结果科学可靠，保证受试者的权益并保证其安全。 临床阶段包括：期（确认药学作用和安全性，20-30病例）、期（剂量研究，100病例）、期（对照试验，300-500病例）、期（广泛监测，2000-5000病例）。,药品质量管理体系,药品生产质量管理规范GMP（Good Manufacturing Practice) 适用于药品制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。是为了保证药品质量万无一失，对药品生产

4、中影响质量的各种因素所规定的一系列基本要求。 中药材生产质量管理规范（GAP），适用于中药材的种植、加工和生产等过程。,药品质量管理体系,药品经营质量管理规范GSP（Good Supplying Practice) 是控制药品流通环节所有可能发生质量事故的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，是经营企业质量管理的基本准则。 包括对药品批发及零售环节的购进、储运和销售等环节实行质量管理。,药品质量管理体系,药品使用质量管理规范GUP（Good Use Practice) 是对药品的使用环节（医院/消费者）进行质量管理，保证药品的使用质量。,药品质量管理体系,药品上市后的再评价 是根据药学的

5、最新学术水平，从药理学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济、合理的用药原则做出科学评价和评估。 药品不良反应（ADR）监测是药品上市后评价的重要内容，药品不良反应监测制度对ADR的收集、报告、监测、管理等方面都做出了明确的规定。 5 年以内：按规定报告所有不良反应 5 年以上：报告药品发生的严重、罕见、和新的不良反应,第二章：质量管理概述,质量的定义与概念,一组固有特性满足要求的程度(ISO 9000:2000)。 特性：可区分的特征，可以是固有的或赋予，可以是定 性或定量的。 要求：明示的、

6、通常隐含的或必须履行的需求或期望。,影响质量的四个方面,开发设计过程质量，该过程质量是形成产品固有质量的先行性和决定性因素。 制造过程质量，该过程质量是指形成的产品实体符合设计质量要求的程度，其取决于制造过程中每一个环节、每一个步骤的质量。 服务过程质量，提高服务过程质量是使产品固有质量得到有效发挥的重要环节。 使用过程质量，指产品在使用过程中，其使用价值得以充分发挥的程度。,质量管理的发展历程,质量检验阶段 事后检验 统计质量管理阶段 过程控制 最终检验 事前预防 全面质量管理阶段 过程控制 最终检验,质量控制与质量保证,质量控制（QC）定义： 质量管理的一部分，致力于满足质量要求。 ISO

7、 9000:2000 质量控制的目标就是确保产品的质量能满足顾客、法律 法规等方面所提出的质量要求（如适用性、可靠性、安 全性等）。,质量控制与质量保证,质量控制职责（GMP）： 制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度 制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法 对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告 检测洁净区尘粒数和微生物数 评价原料、中间产品和成品的质量稳定性，为确定药物贮存期/药品有效期提供数据,质量控制与质量保证,质量保证（QA）定义： 质量管理的一部分，致力于提高质量要求会得到满足

8、的信任。 ISO 9000:2000 随着技术的发展，许多产品的质量性能已不能仅仅通过检验来鉴定。企业必须通过各种质量活动，对产品设计、生产等各环节进行管理，使客户建立信心，相信提供的产品能达到所规定的质量要求。,质量控制与质量保证,质量保证职责（GMP）： 文件管理 决定物料和中间产品的使用 审核批生产记录，决定成品的释放 适合不合格品处理程序 审核、校对药品标签、说明书 药品质量投诉处理 供应商质量审计 组织企业内部质量体系自检,第三章：质量管理方法,质量管理方法,过程控制图,质量管理方法,过程控制图 判断工序异常的规则 点子落在控制线之外 连续有7个点落在中心线一侧 有7个点子连续上升或

9、下降 虽然点子都在控制界限内，但其排列有某种周期性的规律,质量管理方法,过程能力指数 过程能力是指在生产过程中，任何一个加工过程（或工序）处于稳定的生产状态下，能够生产出合格产品的能力。,质量管理方法,过程能力指数 X TL TU - X Cp = 或 Cp = 3s 3s X : 表示过程均值 TL：公差下限值 TU：公差上限值 s：数据分布标准偏差,质量管理方法,过程能力指数分析 过程能力指数（Cp）反映了过程的均值和过程变化的上下 限相对于规定标准的位置。离开中心越远，生产不合格产 品的机会就越大。 当 Cp 1.67，说明工序能力过大，意味着粗活细作。 当 1.67 Cp 1.33，说

10、明工序能力充裕。 当 1.33 Cp 1，说明工序能力很勉强，工序应严格管理。 当 Cp 1，说明工序能力不足，会有不合格品出现。,质量管理方法,因果图 在实际生产中，为了解决质量问题，需对影响工作结果的各种原因进行分析，用箭头表示其因果关系而作成的鱼刺状的图，称为“因果图”，又称“鱼刺图”。,冲头防护圈漏油 动力中断,将剔除品 放回产品中 未执行SOP,公司政策变化,空气粉尘 清洁,PVC受污染 供户或工艺变更,操作方法变更,影响质量的因素 ？,机器,物料,人员,环境,方法,其他,质量管理方法,PDCA循环（戴明环） P (Plan) 计划 分析现状 P D 原因分析 确定主要问题 A C

11、制定改进计划 D (Do) - 实施 严格按计划执行,质量管理方法,PDCA循环 C (Check) 检查 检查执行情况是否达到预期目标 A (Action) - 处理 总结确认，将改进的方法形成新的标准程序批准执行 遗留问题转入下一个PDCA循环 每循环一次质量管理就提高一步，反复循环，螺旋上升 ，持续改进，永无止境,第四章：ISO系列标准介绍,ISO 9000族标准,主要部分 ISO9000:2000 质量管理体系 基础和术语 ISO9001:2000 质量管理体系 要求 ISO9004:2000 质量管理体系 业绩改进指南 ISO19011:2001 管理体系审核指南 ISO10012:

12、2001 测量控制系统,质量管理体系的持续改进,顾客 要求,顾客 满意,管理职责,资源 管理,测量/分析/改进,产品 实现,产品,输入,输出,GMP与ISO9000的比较,相同点 其目的都是保证产品质量,确保产品质量达到一定要求，两者的指导思想是完全一致的；都是通过对产品质量的影响因素实施控制来达到确保产品质量的目的;都强调从事后把关变为预防为主,实施工序控制,变管结果为管因素;都是对生产和质量管理的基本要求,而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的。,GMP与ISO9000的比较,不同点 性质不同。绝大多数国家和地区的GMP具有法律效力，而ISO9000则是推荐性技术标准。 使用

13、范围不同。ISO9000使用于各行各业，而GMP只适用于药品生产企业。 侧重点不同。ISO9000系统性思维管理较强，而GMP则具有较强的针对性和可操作性（专用性标准）。,第六章：GMP实施与发展,GMP的起源,1962年之前，样品检验结果是判定药品质量的唯一法定依据，按要求检验合格即判合格，反之则判为不合格。但美国FDA发现，被抽检样品的结果不能真实的反映药品实际质量状况，不合格的药品可能通过检验出厂，危机患者的健康而不受制裁。 FDA官员发现，药品质量保证的立足点不在检验上，而是在药品生产的全过程。 1962年由FDA制定并由美国国会1963年发布首版GMP,实施GMP目的,保证药品质量安

14、全有效，消灭生产中的产品质量隐患（产品混淆及交叉污染） 药品国际贸易的质量证明, 第45次世界卫生大会规定：出口国 药品必须按照GMP的要求进行定期监督检查及具有复核GMP要求的证明 药品质量的检查制度 药品生产企业的生存和发展,国际医药产业实施GMP状况,美 国 1963年 美国FDA制定GMP 1964年 开始实施 1972年 美国规定，凡是向美国输出药品的制药企业以 及在美国境内生产药品的外商都要向美国FDA 登记、批准，要求制药企业符合美国GMP 世界卫生组织（WHO） 1969年 WHO在第22届世界卫生大会上的决议中要求 所有的成员国执行WHO的GMP,国际医药产业实施GMP状况,

15、欧洲共同体（EEC） 1972年 EC制定GMP条例、指南 欧洲药品生产检查方面互相承认公约(PIC) 1992年5月PIC颁发看来GMP指南、附录 东南亚国家联盟（ASEAN） 1989年 ASEAN出版GMP指南 日本 1974年9月厚生省提出了GMP 1976年4月开始实施 1979年药事法修订后，GMP已作为一个法规执行,中国GMP发展,1982年，中国医药工业公司制定药品生产管理规范（试行稿） 1984年，国家医药管理局正式颁布药品生产管理规范并推行 1988年，卫生部颁布药品生产管理规范 1992年，卫生部第27号令颁布修改后的GMP 1994年，经国家技术监督局批准成立中国药品GMP认证委员会 1999年，国家药品监督管理局（SDA）第9号令颁布药品生产管理规范（1998版）及其附件，药品GMP认证检查评定标准225条。GMP认证工作将与药品生产企业许可证换发相结合，采取分剂型、分步骤、有重点的实施GMP认证的办法。,各国GMP的共同特点,强调法律责任，开办企业必须经过药监部门GMP认证，接受监督 对凡能影响药品质量的诸因素均有严格要求 强调生产全过程的全面质量管理 强调以预防为主，检、防结合 重视客户服务,第七章：GMP对厂房、设施和设备的要求,厂 房设计和施工,厂房布局 厂房应选择在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境