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1、南京大学医学院附属鼓楼医院 感染病科 吴超,病毒性肝炎,Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传染病 以肝脏炎症和坏死病变为主 主要通过口或体液而传播 主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常 部分病例：黄疸，无症状感染常见 甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎 乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,Viral Hepatitis - Historical Perspective,A,“Infectious
2、”,“Serum”,Viral hepatitis,Enterically transmitted,Parenterally transmitted,F, G, ? other,E,NANB,B,D,C,病原学：HBV一般情况,嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科 动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（DHBV） 易感动物：黑猩猩 对外界抵抗力很强,病原学：HBV结构,HBV颗粒形式 小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成 柱状颗粒，直径约22nm，长度约100 1 000nm，由小球形颗粒组成 大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒
3、体，直径42nm 包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm 核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP,图 HBV不同颗粒结构模式,图 HBV不同颗粒结构模式,图 血液中HBV颗粒电镜图,图 血液中HBV颗粒电镜图,图 HBsAg的发现者Blumberg教授,图 血液中HBV颗粒电镜图,中表面 抗原,核壳体,DNA 多聚酶,被膜,基因组DNA,小表面抗原,RNA引物,大表面抗原,HBV模式图,图 HBV结构模式图,图 HBV电镜模式图,图 HBV基因组结构图,图 HBV基因组结构图,图 HBV HBsAg结构图,图 HBV 基因与H
4、BsAg结构图,病原学：HBV DNA及其编码抗原,约3.2kb，环状部分双股DNA 4个开放读码区（S、C、P、X 区） S区：前S1、前S2、S基因前S1、前S2蛋白、HBsAg C区：编码HBcAg 前C区：编码HBeAg P区：编码DNAP X区：编码HBxAg 反式激活病毒和细胞转录 传染性标志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+） “小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+） “大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+） “小二
5、阳”： HBsAg、抗-HBc（+）,HBeAg半定量与HBsAg定量,半定量： - 样本吸光度与临界值比值（S/CO） - 临界值指数（COI） 定量： - HBsAg/抗- HBs：分别用IU和mIU - HBeAg半定量：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线， 称PEIU HBsAg亚型 - ad (1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml) - ay (1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml),HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北欧、西欧、美国 B型 东南亚 C型 远东 D型 地中海
6、区、中东、印度 E型 南美、中美、印度 G型 美国、法国 H型 墨西哥、南美 我国 北方以C型为主，南方以B型为主,HBV基因型（AH）：临床重要性,Conjeevaram HS, et al. J Hepatology 2003,38:S90 Zhou Xia，Wang YM， on publication,重要性远超过HBsAg血清型 自发HBeAg血清学转换：B型多于C型 肝病活动及肝硬化： C型多于B型，常见混合型（B+C型） 对IFN应答： B型优于C型 对NAs应答： 新近发现对LAM B型优于C型,病原学：HBV DNA复制过程,正股（短链）在DDDP作用下先延伸成共价闭合环状D
7、NA（covalently closed circular DNA, cccDNA） 以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体（前基因组RNA） 以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA 前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解 在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA 双股DNA部分环化,图 HBV在肝细胞中的复制周期,SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1,病原学：HBV基因组的变异,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶 HBV DNA序列易发生变异 S区变异：HBsAg亚型转变
8、及血清HBsAg阴性CHB P区变异：HBV复制停止，YMDD变异 X区变异：HBxAg合成障碍 前C区变异：HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,流行病学：传染源 （乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）,传染性贯穿于整个携带期间 传染性的大小与病毒复制指标有关 丁型肝炎以西南地区感染率较高 慢性HBV/HBsAg携带者（HBsAg阳性6个月，前者DNA阳性） - HBsAg无症状携带者 - HBsAg健康携带者：经肝活检证 实无病变,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75：18-19.,HCV感染： 世界流行情况,10% No data available,流行病学：传播途
9、径 （乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）,体液传播（输血传播） 生活上的密切接触 母婴传播（垂直传播和水平传播） 性接触（唾液、精液和阴道分泌物）：为输血传播的特殊形式 吸血昆虫：缺乏充足的证据,发病机制：乙型肝炎,以免疫反应为主，病毒直接损伤为次 免疫反应中以细胞免疫反应为主 迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是CD4Th细胞 T细胞毒反应（主要）：效应细胞是CD8T细胞 主要靶抗原：肝细胞膜上的HBcAg、胞膜型HBeAg 慢性化机制：免疫耐受是关键因素之一 HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受,图 HBV感染的免疫应答过程,急性感染及恢复,慢性感染,B细胞,一过性,TH细胞,B细胞,CTL,抗
10、HBs,细胞内病 毒被清除,细胞因子,细胞外病 毒被清除,极低频率,TH细胞,CTL,无抗HBs,细胞内病 毒持续存在,细胞外病 毒持续存在,Th0/Th2细胞因子,图 急、慢性HBV感染的免疫应答过程,Lebray P, et al. J Hepatol, 2003,39:S151,图 HBV感染免疫发病机制简图,急、慢性乙型肝炎患者的CTL特点,急性乙型肝炎 - CTL应答是强烈多克隆性，针对多个抗原位点 - HLA-类分子的识别位点众多 慢性乙型肝炎 - 病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈单特异性或 寡特异性 - 受染的肝细胞HLA-分子的表达低下 急性HBV感染后疾病转归的决定因素：与
11、HBV抗原肽结合的亲和力 - MHC结合位点的多态性 - T细胞受体库的差异,图 病毒性肝炎的可能转归：取决于Treg细胞在肝内的移行 Treg可保护宿主，免于自身免疫病，并启动细胞免疫应答,A： 在T效应细胞（CTL）已经启动，并造成ALT增高，炎症反应之后，Treg开始准备作出调整 B： 如果Treg渗入肝过早，可抑制T效应细胞导致病毒复制和感染持续 C： 如果Treg渗入肝过迟，T效应细胞已产生自我损伤,结论：低病毒复制可能代表宿主病毒及Treg之间的妥协,Nature Immunol. 2008,Ganem D, Prince AM. N Engl J Med 2004, 350:11
12、18,图 急、慢性HBV感染的血清学变化过程,慢性感染 （%）,有症状的 感染 （%）,感染时的年龄,出生,1 6 月,712 月,1 4 年,年龄较大的 儿童以及成年人,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,乙型肝炎感染的结局： 感染时年龄的影响,慢性感染,有症状的感染,Natural History of Chronic HBV Infection,Acute Infection,Chronic Carrier,Resolution,30 50 Years,Chronic Hepatitis,Stabilisation,Progression,Death,
13、Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,Decompensated Cirrhosis （Death）,HBeAg 细胞核 细胞浆 （+ ） （-） （+） 细胞膜 （+ ） HBsAg/前S 细胞膜 细胞浆（+ ） 细胞浆 （+） （+） 细胞膜 （+ ） HLA-1 （-） （+） （+）,病期,免疫耐受,免疫清除,晚期 / 残余,再活动,前-C 区变异,HBV-DNA,HBeAg（+）,抗-HBe（+）,HBsAg 清除,ALT/分级,HCC,肝硬化,20,40,60,年龄,慢乙型肝炎的自然病程,图 慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史,Fig. Va
14、rious manifestations of HBV infection,发病机制：急性自限性肝炎,发生于抗病毒免疫功能健全的个体 功能健全的Tc细胞攻击受HBV感染的肝细胞 血中HBV被抗-HBs、抗-前S等结合 IFN生成较多 非细胞致病性抗病毒机制： HBV清除在前，T细胞免疫病理在后 病毒清除，感染终止,发病机制：重型肝炎,急性重型肝炎 强烈的T细胞毒反应 特异性抗体远多于特异抗原：Arthus反应 亚重型肝炎和慢重型肝炎：内毒素细胞因子轴-肝损伤 以肝坏死为主：急性重型肝炎、亚重型肝炎和部分慢重型肝炎 以肝功能失代偿为主：部分慢重型肝炎,肝性脑病发病机制新认识,基本认识：肠源性氮质
15、所致脑功能障碍 氨中毒：仍处HE发病机制中心地位 神经毒性脂肪酸、硫醇、酚、锰等研究不多 GABA起协同作用 内源性鸦片物质及星形胶质细胞作用受到重视 兴奋性递质：谷氨酸-门冬氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素 抑制性递质：GABA、内源性BZ、地西泮结合抑制剂（DBI）、5-HT、某些阿片类,发病机制：丙型肝炎,HCV引起宿主的免疫反应是肝脏损伤的主要原因 HCV可能直接引起细胞病变，也是丙型肝炎肝脏损伤机制之一 巳证实CD81是丙型肝炎肝细胞受体 HCV的易变异特点使之可逃避宿主免疫导致感染慢性化,图 HCV与宿主免疫应答的相互作用,发病机制：丁型肝炎,通过类似HBV相同机制感染肝细胞 HDV对肝
16、细胞有直接致病性 免疫反应亦有参与,病理解剖：急性肝炎,肝细胞变性及气球样变 肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体 肝细胞灶性坏死与再生 汇管区可见炎症细胞浸润,病理解剖：慢性肝炎,过去分型 慢性迁延性肝炎（CPH） 慢性活动性肝炎（CAH）：碎屑样坏死 现在分型 轻度慢肝：包括CPH、慢性小叶性肝炎及轻型CAH，碎屑样坏死 中度慢肝：相当于中型CAH, 小叶结构保留 重度慢肝：相当于重型CAH,小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化,病理解剖：重型肝炎,急性重型肝炎：大块坏死 （急性肝坏死） 亚重型肝炎：亚大块坏死 （亚急性肝坏死） 慢重型肝炎：在慢性肝炎的基础下出现亚急性重型肝炎的病理改变,表 肝衰竭的分型,肝衰竭诊治指南, 2
