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1、1注射剂包装材料和容器变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。说明同品种上市制剂包装材料和容器的使用情况。1.2 申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。该品种曾经和目前使用的包装材料和容器（以下简称包材）等内容。1.3 简述变更事项简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。如在包材变更的同时有关联变更，应简述关联变更事项。二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。三、变更内容
2、及理由3.1 变更内容和变更原因以文字或列表方式简单说明变更前、后的包材，主要变化及原因。注意应说明此次是增加包材还是变更包材。范例：包材变化汇总变更前包材 变更后包材 主要变化及原因 支持依据低硼硅玻璃 聚丙烯输液袋或中型硼硅玻璃3.2 包材信息可用列表或文字方式，提供包材、配件的相关证明性文件，包括来源、药包材注册证号、质量标准等信息。范例：塑料包材信息：来源 注册证号 质量标准塑料袋膜材（或塑料瓶粒2料）塑料袋接口组合盖油墨备注：药包材注册证、质量标准等详细信息可用附件形式在申报资料后予以提供。3.3 关联变更说明关联变更的具体事项和理由。对于同时存在多个变更事项的情况，如处方工艺同时发
3、生变更，申报时建议将处方工艺变更视为主要变更，包装变更视为次要变更。四、变更研究4.1 变更的合理性评价和风险分析根据已上市化学药品变更研究的技术指导原则 ，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，并分析无菌保证水平是否发生改变。分析变更对新包材以及药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。例如：对于使用塑料包材的注射制剂，可结合塑料包材在注册时完成的温度适应性试验等内容，分析塑料包材能否耐受注射剂的灭菌条件。对于易氧化的注射制剂，如果使用半透性包材，应分析可能采取的保护性措施。备注：变更包材应不得降低产品质量，包括无菌保证水平。4.2 处方和工艺研究4.2.1 处方提供本品处方，
4、说明是否发生改变，及其变更的依据。备注：如果处方发生变更，请参考注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板的要求提供申报资料。4.2.2 生产工艺结合变更情况，按单元操作过程简述生产工艺（包括包装步骤） ，明确主要操作流程、工艺参数和范围、主要的生产设备、大生产的拟定规模。3说明生产工艺、生产线、生产设备等是否发生变化，及其变更的依据。对于采用吹灌封工艺的产品，应提供制瓶/制袋工艺，说明除制袋 /制瓶工序以外，还有那些工序发生改变。说明有无其他品种采用相同包装、相同生产线获准生产，说明这些品种的灭菌条件。备注：对生产工艺的合理性进行评价，重点对与包材变更相关的内容进行分析，详略程度可视变更情况以及
5、药物的性质等进行调整。如果生产工艺发生变更，请参考注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板的要求提供申报资料。范例：本品拟将低硼硅注射剂玻璃瓶变更为聚丙烯输液袋包装，配液工艺发生如下变更：XXX，灌封工艺发生如下变更：XXX，灭菌柜发生如下改变：XXX，变更前的灭菌工艺为 12112 分钟，变更后的灭菌工艺为 12112 分钟。变更前后的工艺如下：XXX 。吹灌封制袋制瓶工序如下：XXX。变更的依据如下：XXX。该生产线已经获得 GMP 证书，尚有 XXX 注射液采用相同聚丙烯输液袋包装，相同灭菌工艺于 2011年获得批准，批准文号为 XXX。4.2.3 生产工艺验证和灭菌工艺验证针对包材变更情
6、况，简述生产工艺验证和灭菌工艺验证情况。范例：说明验证批次样品的批号、批量、验证地点、验证时间等信息。提供了工艺验证方案和验证报告，编号如下：对灭菌工艺进行了验证，包括热分布、热穿透、微生物挑战等内容。各项验证的可接受标准为：XXX ，验证结果为： XXX。验证显示，按照目前的处方工艺以及包材能够稳定持续的生产出符合质量标准的产品，产品的无菌保证水平不低于变更前的产品。4.3 制剂与包装容器的相容性研究4.3.1 包材材质和添加剂信息对于注射剂使用塑料包材的情况，提供塑料袋膜材（或塑料瓶粒料）、接口粒料、组合盖粒料以及油墨配方等相关信息，包括所有塑料、弹性体、粘合剂，油墨等的化学成分。列表方式
7、的示例如下：膜材配方层 化学描述外层 聚丙烯4SEB（苯乙烯，乙烯，丁烯共聚物）抗氧剂1010/1076硬脂酸钙聚丙烯SEB（苯乙烯，乙烯，丁烯共聚物）抗氧剂1010/1076中间层硬脂酸钙聚丙烯SEB（苯乙烯，乙烯，丁烯共聚物）抗氧剂1010/1076内层硬脂酸钙油墨 成分对于注射剂使用玻璃包材的情况，可参考上述表格方式，提供玻璃材质（中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃、钠钙玻璃）、胶塞（覆膜，如果使用）的相关信息。备注：对于其他无需进行相容性试验的制剂，可无需提供粒料以及添加剂等信息。4.3.2 相容性研究提供三批产品与一批包装容器进行的相容性研究数据，包括提取试验、迁移试验、吸附试验以及安全性评价
8、等研究数据。以下为注射剂与塑料包装材料相容性研究的范例。4.3.2.1 分析目标化合物对目标化合物进行分析。对于不需要在提取试验和迁移试验中考察的成分，提供充分的安全性依据。范例：该塑料包材中使用了抗氧剂Irganox 1010、 Irganox 168、Irganox 1076，润滑剂水合铝酸碳酸镁，输液瓶内盖中使用苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯等制成的弹性体。塑料袋生产过程中使用异丙基苯作为粘合剂。油墨中使用了溶剂甲苯等。抗氧剂1010潜在的降解产物为3,5.3-二叔丁基-4-羟基苯丙酸、抗氧剂168潜在的降解产物为2,4-二叔丁基苯酚、抗氧剂1076潜在的降解产物为3,5.3-二叔丁基-4-
9、羟基苯丙酸。弹性体中混有未完全反应的苯乙烯单体。在提取试验中对上述目标化合物进行了分析。4.3.2.2 提取试验5提供提取试验方法、提取溶剂，提取条件和方法学研究资料小结。对可提取物（包装材料中溶出的添加物、单体等）进行初步的风险评估并明确潜在的目标浸出物。备注：目前塑料包材上市注册时需进行一定的提取试验：如采用性质各异的提取溶剂对塑料包材进行提取试验，如注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH 3.5缓冲液、pH 8.0缓冲液、10%或15% 乙醇、0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖溶液等。这些试验信息作为制剂与包材相容性研究的参考信息。例如：如果在包材上市前在多种溶剂中进行了提取试验，且提取溶剂
10、与制剂具有相同或相似的理化性质，如溶剂pH 、极性及离子强度等，则在申报制剂时可替代制剂进行的提取试验。例如，在提供0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖溶液中的提取和吸附试验资料基础上，对于复方氯化钠，无机盐等注射制剂，可无需再提供提取试验和吸附试验。范例：塑料包材上市注册时采用了如下提取溶剂进行了提取试验：注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH 3.5缓冲液、 pH 8.0缓冲液、10% 或15%乙醇、0.9% 氯化钠注射液，5%葡萄糖溶液等，提取条件：121，60分钟。本品注射剂采用121，15 分钟作为灭菌条件，选择121 ，60分钟作为提取条件。抗氧剂及其降解产物的提取条件：XXX，测定方法
11、：HPLC法，方法学研究：XXX。苯乙烯单体的提取条件：XXX，测定方法：HPLC法，方法学研究：XXX 。甲苯的提取条件：XXX，测定方法：GC法，方法学研究：XXX。4.3.2.3 迁移试验提供迁移试验方法和方法学研究资料小结。范例：采用在正常条件生产、包装的注射剂，在加速和长期留样试验初期和末期进行了迁移试验。本品存在三个浓度，对最高和最低浓度进行了考察。抗氧剂及其降解产物的提取条件：XXX，测定方法：HPLC法，方法学研究：XXX。苯乙烯单体的提取条件：XXX，测定方法：HPLC法，方法学研究：XXX 。甲苯的提取条件：XXX，测定方法：GC法，方法学研究：XXX。4.3.2.4 吸附
12、试验6提供吸附试验试验方法。4.3.2.5 结果评价根据SCT值，以及注射剂的包装、每日服用等信息，计算出AET 值，结合提取试验和迁移试验的检测限数据分析方法学是否符合要求。对提取、迁移和吸附试验结果进行评价。备注：根据SCT 值，以及注射剂的包装、每日服用等信息，计算AET 值。对于大于SCT值的可提取物和浸出物，均应进行评估。根据相关安全性阈值，如添加剂无毒性反应剂量（NOAEL 值）以及最低无毒性反应剂量（LOEL） 、PDE 值、SCT 值等进行安全性评价。对于无法获得 PDE 值的化合物，如果可获得 NOAEL 值或 LOEL 值，应计算注射途径下的 PDE 值。范例：根据 SCT
13、 值，计算的 AET 值为 XXX。提取试验和迁移试验的检测限为XXX，均低于 AET 值，证实方法学可行。按动物 NOEL 数据计算的注射途径最大日暴露量为：多剂量毒性转换成每天注射最大日暴露量（以 50g/人计算）AET 值 方法检测限苯乙烯单体长毒：犬食饲，560 天，NOEL=200mg/kg长毒：大鼠小鼠食饲，120 周，NOEL：100-400mg/kg0.42mg/d XXX XXX其他大于 AET 值的化合物为 XXX、XXX 等，均在提取试验和迁移试验中进行了考察。抗氧剂 Irganox 1010、Irganox 168、Irganox 1076 在提取试验中低于 AET 值
14、，且其在塑料包装中的添加量符合欧洲药典的要求，在迁移试验中不再进行考察，对抗氧剂Irganox 1010、Irganox 168、Irganox 1076 的降解产物以及其他成分进行了考察。在加速和长期留样条件下，迁移试验显示 XXX 浸出物含量低于 PDE，不会改变药品的有效性及安全性，对患者的安全性风险小，包装材料与药品具有相容性。XXX浸出物含量高于 SCT，但小于 QT，该浸出物结构中不存在低剂量强效毒性（如，遗传毒性或者呼吸道刺激性）警示结构的浸出物，可以忽略非致癌毒性，认为不会改变药品的有效性及安全性，对患者的安全性风险小，包装材料与药品具有相容性。74.3.2.6 其他对于注射剂
15、所用的玻璃包装材料，提供相应的相容性研究数据。备注：应注意钠钙玻璃和低硼硅玻璃耐酸碱能力较差。对酸碱性较强或者对 pH值变化敏感的注射制剂（如维生素 B6、碳酸氢钠、氨茶碱、磺氨嘧啶钠等注射液、氯普鲁卡因盐酸注射液、磷酸考定注射液、托西溴苄铵注射液、枸橼酸咖啡因注射液、安钠咖注射液、三嗪咪唑注射液等） ，最好选择中硼硅玻璃。需关注制剂的 pH 值，国内外药典同品种是否对玻璃材质有明确要求，并进行相容性研究。对于无菌分装的抗生素，玻璃容器变更胶塞或者覆膜胶塞的补充申请，建议按照国家食品药品监督管理局于 2008 年 12 月 26 日下发的关于进一步加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知（
16、国食药监办2008765 号）中注射用头孢曲松钠与丁基胶塞的相容性加速实验方法，进行药物与胶塞的相容性研究；或者增加可见异物和不溶性微粒检测项，进行容器倒置的加速和长期留样试验。4.4 质量标准和质量研究4.4.1 质量标准说明原批准质量标准和本次拟定的新质量标准，此次有无因处方工艺变更所导致的关联变更项目。说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原批准质量标准、现行版中国药典标准以及现行版国外主流药典标准进行比较。对原批准质量标准/拟定新质量标准是否符合现行技术要求进行自我评价，如不符合现行技术要求，应进行系统的方法学研究和修订。范例：检查项目 拟定新质量标准 原批准质量标准 CP USP BP/EP 性状鉴别pH溶液澄清度与颜色色谱柱流动相检测波长有关物质检查系统适用性试验要求8色谱图记录时间供试品溶液浓度限度定位方法定量方法校正因子已知杂质1限度定位方法定量方法校正因子已知杂质2限度已知杂质单个未知杂质总杂质无菌热原/细菌内毒素含量4.4.2 方法学研究和验证根据变更情况及
