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1、恶性肿瘤的药物治疗,04级研究生 临床药理学课程 2005.1,概述,全世界每年死于肿瘤病人约800万，约占总死亡人数的1/4。 是全世界急需解决的问题，预计人类真正战胜肿瘤的时间2010年以后。 肿瘤3大治疗法：化疗、放疗、手术治疗。,化疗发展史,1940年代：细胞毒剂氮芥及其衍生物 1950年代：中期以后，抗代谢药巯嘌呤、5-FU、阿 霉素等 1970年代：中期以后，抗细胞增殖药物 多因素的免疫 1980年代：化学预防，肿瘤发病率，主要是高风险人群 1990年代：抗癌药3大发现紫杉醇、喜树碱、V甲类化合物 21世纪： 基因治疗,二、化疗的基本理论,细胞杀伤假说 1964年，skipper提
2、出 不论体内癌细胞数多少，一定量的药物是按一级动力学（固定的百分比）杀死肿瘤细胞（例：10090，109），因此较大的肿瘤在治疗后留下更多的残留癌细胞，复发机会更多。,后期强化治疗理论,1977年，Norton,Simon提出 肿瘤生长呈S形曲线，以肿瘤最大体积的37%（约1/3）时生长最快（转折点），肿瘤最小或最大体积时生长速度都慢，故肿瘤对化疗的敏感性： 转折点 肿瘤较小时 肿瘤较大时 敏感，但细胞总数小 晚期，增殖细胞比例低 结论：后期化疗应增加剂量，不论肿瘤大或小。,肿瘤的耐药性,为什么同样类型、分期、大小的肿瘤用同剂量的同一药物而疗效差异很大？ 为什么有些肿瘤在缓解后反而对抗癌药不敏
3、感，而不是遵循肿瘤越小越敏感的规律？,应对措施：, 使用无交叉耐药性的化疗药物； 大剂量化疗配合骨髓移植； 针对MDR-1用单克隆抗体或单克隆抗体的结合物； 使用能 MDR-1介导的药物流出的化学增敏剂。 前2种方法目前在临床上常用，后2种仍在试验。,化疗原则、疗效及方案,化疗原则 肯定无更有效、更安全的治疗措施时，才考虑化疗； 考虑是否利大于弊 确定能够测定的指标（症状、体征、实验室数据） 对于敏感的肿瘤细胞营早期用药 间歇性大剂量多疗程化疗 禁忌证：极晚期肿瘤，已有骨髓抑制，有活动性感染。,化疗疗效,可治愈的晚期癌： 滋养叶细胞瘤 治愈率 60%-90% 儿童急淋白 75% 成人急淋白 4
4、0% 急粒白 15% 何杰金病 80% 儿童非何杰金病 60% 弥散性大细胞淋巴瘤 50% 巴基特淋巴瘤 50% 睾丸肿瘤 90%,辅助性化疗可治愈的肿瘤,肾母细胞瘤 65% 成骨肉瘤 65% 横纹肌肉瘤 70%,缓解或部分,（3）可完全缓解，能延长生命的辅助性化疗 乳腺癌、小细胞肺癌、非何杰金病、前列 腺癌、毛细胞白血病、慢粒白 （4）可缓解、但不能肯定延长寿命 多发性骨髓瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、神经母细胞瘤,给药方案的选择,选择单药的最适用药方案 同步化作用 召募作用 联合用药,使用非抗癌药物加强抗癌药的作用,二磷酸腺苷核糖转移酶(ADPRT)抑制剂 维生素A类 钙通道阻断剂,免疫疗法,免
5、疫治疗原则： 免疫敏感性，肿瘤细胞抗原性； 免疫T淋巴细胞的杀瘤能力。,特异性免疫疗法,（1）瘤苗 （2）免疫血清 （3）致敏淋巴细胞,非特异性免疫疗法,老的免疫治疗 新的免疫疗法,基因治疗,癌是一种基因病，现已发现数百种癌基因 癌基因在细胞内以潜伏状态存在，须活化后才产生癌基因效应。 许多肿瘤发生需多种基因参与 抗癌基因同时存在，活化状态下可 癌发生,癌症3阶段： 始发、促癌、演进,始发(initiation)： 几小时几天（周期短），细胞受致癌物多次攻击，DNA损伤，细胞突变。 促癌（promotion）：数年几年，不断增生的始发细胞经克隆后连续增生的过程（可逆性）。 演进（progression）：数年,靶向人群,生活方式上担风险的抽烟者； 职业暴露人群，如：石棉工人等； 易患癌家族，如：家族性结肠息肉病； 患有癌前病变，如：口腔黏膜白斑等； 有可能易发第二种癌的原发癌的长期生存者； 经化疗/放疗后长期存活的癌患者。,主要药物,第一代：维甲类化合物维生素A、13-顺式维甲酸、-胡萝卜素、钙制剂、三苯氧胺、Finastride(睾丸素-5-还原酶 - 剂) 第二代：三氟甲鸟氨酸（DFMO）、阿司匹林、甘草酸 第三代：姜黄素、半氨基酸衍生物等,谢谢,
