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1、抗菌药物PK/PD与给药方案优化,朱 曼 解放军总医院 药品保障中心,抗菌药物的分类及作用机理,抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA）,作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类,作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类,干扰细菌细胞壁合成 -内酰胺类 糖肽类 棘白菌素类 磷霉素,损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类,其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）,
2、药代动力学（pharmacokinetics，PK）,指机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程。 包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在一起决定着药物在血清、 体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。,PK参数,生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak） 表观分布容积（Vd） 半衰期（T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC),吸收,生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak）,分布,药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观分布容积V d 相对较小。如青霉素
3、类，头孢菌素类等。 氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛，V d 较大。,代 谢,肝微粒体细胞色素P 450 酶系统是促进药物生物转化的主要酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。 许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代谢而产生中毒症状。,排 泄,主要PK参数为药物消除半衰期（T1/2） 大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝胆系
4、统。,药效学 (pharmacodynamics，PD),药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。 也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。,PD参数,最低抑菌浓度（MIC) 最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。 抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。,PD参数,对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干
5、扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、利福平等。 短PAE 或无PAE： 见于-内酰胺类对G-菌。,抗菌药传统给药方案拟定的依据,给药量：以药效学（ PD）参数MIC为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍） 。 给药间隔时间：以药动学（ PK）的半衰期（t1/2）拟定。 缺点：把药动学与药效学分割地看待，而对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程最为重要。,PK和PD的关系,AUC,PK/PD参数,Relationship between Time above MIC and efficacy i
6、n animal infection models infected with S. pneumoniae,Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217,TMIC的临界值,实现抑菌或杀菌效应的临界值 TMIC 40%,Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve,TMIC的临界值,Craig WA. Clin I
7、nfect Dis, 1998, 26: 1-12,不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同。,浓度依赖性抗生素的药效学参数,时间（h）,药物浓度,MIC,0,Peak:MIC 氨基糖苷,AUC:MIC(AUIC) 氟喹诺酮,Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.,优化给药方案之一：增加给药间隔,增加每日给药次数是使 TMIC(%)最大化的更高效率的方法。,PK/PD-MEPM 0.5g iv 30min-3h,10
8、0.0 10.0 1.0,MIC,g/mL,30分钟点滴,3小时点滴,TMIC增加30,Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.,优化给药方案之二：延长点滴时间或持续给药,头孢他定 1g q12h iv MIC = 8mg/L，TMIC仅37% 实现TMIC 40% A.增加剂量 1g q8h iv TMIC 61% B. 持续静脉给药 2g iv 24h 持续泵入 TMIC 100%,头孢他定分次与持续给药对TMIC的影响(12 例健康志愿者试验),持续静脉给药:提高TMIC，同时降低抗生素用量,Nicolau DP. Anti
9、microb Agents Chemother, 1996, 40-61-64,氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类药物的PK/PD异同,相同点： 浓度依赖性抗生素， 长PAE。 PK/PD评价参数为Cmax/MIC 和AUC0-24/MIC 。 氨基糖苷： Cmax/MIC对常见细菌期望值应在8 10以上。 喹诺酮类： AUC0-24/MIC对于G+菌：30 ，对于G-菌 : 100125 Cmax/MIC一般要求大于8 。,差异点： 氨基糖苷：耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所
10、摄取，易造成蓄积中毒。 用药建议：日剂量不变的情况下，单次给药。 喹诺酮类：毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用有一定争议。FDA 通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星单次给药。 用药建议：给药间隔时间可参考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多数为日剂量12次给药。,目前的抗菌药物治疗策略,使抗菌药物浓度高于MIC，用抗菌药物来对付在数量上占绝对优势的药物敏感菌。 少量的耐药突变体则由病人的免疫系统来清除 。,MSW理论与给药方案优化,细菌耐药的传统解释,目前治疗策略存在的问题,对于免疫抑制的患者，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长菌群而富集扩增，从
11、而导致耐药。 单次自发突变频率：10-7 (10-610-8) 人体感染部位细菌数量：可达到1010cfu 结果：许多耐药突变体出现。,防止细菌耐药的新策略,野生型,一步耐药突变体,两步耐药突变体,突变频率 10-7,突变频率 10-7,突变频率 10-14,（感染病灶中很少超过1010CFU的细菌数量,抗菌药物,防耐药变异浓度 （Mutant Prevention Concentration，MPC）,当抗菌药物浓度高于耐药突变体的MIC时，细菌需要两次突变才能生长 双次突变的可能性是很小的：(10 -6 10-8)2 = 10-12 10-16,含抗菌药物的琼脂平板,接种 1010 细菌,无菌落生长,菌落生长,高于野生型菌株MIC的抗菌药物浓度,高于最耐药、第一步突变体 MIC的抗菌药物浓度,孵 育,防耐药变异浓度（MPC）,MPC是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。通常用琼脂稀释法，以能够抑制109CFU（一般为1010CFU ）接种细菌的抗菌药物浓度来衡量。 或指： 在一个菌群中，对最耐药的第一步耐药突变体的MIC。 用于评价抗菌药物抗菌效力、反映药物抑制耐药突变体生长的能力。,2005年国际抗感染药物药理学会ISAP,
