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1、 1 第第 12 章章 活泼亚甲基反应活泼亚甲基反应 在醛、酮、羧酸及其衍生物中，与羰基相邻的-亚甲基（1）也受羰基拉电子效应的影 响，因此-碳上的氢也表现出一定的酸性，并可离解出一个质子形成碳负离子（2） 。 （2）经 过共振成为烯醇负离子（3） ，得到一个质子形成烯醇式（4） 。 （1）式和（4）式之间的互变 称为烯醇互变异构。 （1）式称为酮式（keto form） ， （4）式称为烯醇式（enol form） 。 C C H O C C O H + - C C O - H + C C O H 1 1 2 3 2 3 44 （酮式） （烯醇式） 醛、酮、酸酸及其衍生物的-亚甲基上的氢受到
2、邻位羰基的活化而呈一定的酸性，因此 常称为活泼亚甲基化合物活泼亚甲基化合物。活泼亚甲基化合物烯醇化程度越高，-氢酸性越大，亚甲基越活 泼。而烯醇化程度与分子结构有关，例如，丙酮在液态时含有 1.510-4%的烯醇(pKa 20)，而 乙酰丙酮则由于其烯醇式可形成分子内氢键以及共轭效应，在己烷中的烯醇含量高达 92%， 酸性较丙酮大得多(pKa 9)，与苯酚相近(pKa 9.98)。 C H 2 C C O C H 3 O C H 3 C C H 3 C H 3 OC C H O H ( 8 % ) ( 9 2 % ) 与羧酸相比(pKa 4.76)，烯醇是较弱的酸。一些活泼亚甲基化合物的酸性见
3、表 12.1。除 了含羰基化合物外，其它带有吸电子基团（如硝基、亚硝基、烷氧基等）的化合物均有不同 程度的烯醇化作用。 表表 12.1 一些活泼亚甲基化合物的酸性一些活泼亚甲基化合物的酸性 化合物 pKa 化合物 pKa HCOCH2CHO CH3COCH2COCH3 RCH2NO2 CH3COCH2CO2R NCCH2CN 5 9 10 11 11 CH3SO2CH2SO2CH3 EtO2CH2CO2Et RCH2CHO RCOCH2R RO2CCH2R RCH2CN 12.5 13 16 19-29 24.5 25 醛、酮、羧酸及其衍生物的羰基活化-氢的能力有以下次序： -CHO -COC
4、O2R -COPh -COR -CN -COX -CO2R -CO2H 这些羰基化合物的许多重要反应与它们的-活泼亚甲基有关。 本章将主要讨论羰基化合物的 -卤化反应、缩合反应、烷基化反应，以及磷和硫叶立德（也是一类活泼亚甲基化合物）参 与的缩合反应。 12.1 羰基化合物的羰基化合物的-卤化卤化 2 12.1.1 醛和酮的卤化醛和酮的卤化 -位含有活泼氢的酮在酸或碱催化下可与卤素作用，发生-氢的卤代反应： C RCH3 O X2 X=Cl, Br or I C RCH2 O X 在酸催化下，首先羰基发生质子化，然后通过烯醇式进行卤化。由于反应过程中能够 产生卤化氢，故该反应也可不加酸催化，一
5、旦反应发生了，产生的卤化氢即可自动催化，反 应就能很快进行。 C RCH3 O C RCH2 OH X H+ C RCH2 O H H + -H- C RCH2 OH XX + X- C RCH2 O X + HX 这个反应通常在冰醋酸中进行，也可用 N, N-二甲基甲酰胺或乙醚作溶剂。原料分子中的- 氢可逐个被卤素取代，但反应可控制在单取代和双取代阶段。当-氢被卤素取代后，卤原子 的吸电子效应使羰基氧上的电子云密度降低， 羰基氧再质子化形成烯醇要比未卤代时困难一 些。因此，只要小心控制卤素的量，可以使反应停留在单取代阶段。该反应主要用于制备单 卤代酮，例如： C C6H5CH3 O C C6
6、H5CH2 O Br + Br2 AcOH + HBr 66% 对于不对称的酮，-氢被卤素取代的优先次序是 CH CH2 CH3，这是因为-碳上取 代基愈多，超共轭效应愈大，形成的烯醇式中间体愈稳定，因而这个碳上的氢就更容易离开 而进行卤化反应。但通常得到两种产物的混合物。 醛类直接进行卤化，常被氧化成酸。如将醛转化成缩醛后再卤化，然后水解缩醛，也能 得到-卤代醛： RCH2CHO CH3OH HCl RCH2CH OCH3 OCH3 Br2 RCHCH OCH3 OCH3 Br H3+O RCHCHO Br 在碱催化的过程中，碱首先夺取-碳上的质子，形成碳负离子，然后与卤素反应，生成 -卤代
7、酮。由于卤素吸电子效应的影响，使得被卤素取代了的-碳上的氢的酸性增强，第二 个质子更容易失去并进一步卤化生成二卤代产物； 同样， 第三个质子比第二个质子更容易被 3 取代。因此，只要第一个质子被卤代，第二和第三个质子均很快被卤代，反应不能停留在单 卤代和双卤代产物阶段。 C RCH3 O C RCH2 O X OH- C RCH2 O C RCH2 O XX OH- C RCHX O C RCHX O XX C RCX2 O C RCX2 O XX OH- C RCHX2 O C RCX3 O + X- + X- + X- 当然，如果羰基的-碳上只有一个质子，碱催化的反应也可生成单卤代产物。例
8、如： C6H5CCHCH2CH3 O CH3 Br2 NaOH/H2O C6H5CCBrCH2CH3 O CH3 12.1.2 卤仿反应卤仿反应 在上述碱催化的卤化反应中，由于-CX3强拉电子作用，生成的三卤代产物中的羰基很 容易受 OH-的亲核进攻，OH-加成到羰基碳上，形成四面体过度态（I） ；然后， （I）中的三 卤甲基作为离去基团离去，生成羧酸（II）和三卤甲基负离子，后者再获取一个质子后生成 卤仿。这个反应称为卤仿反应卤仿反应。 O C RCX3 HO 加成 O CRCX3 OH 消除 O C ROH + CX3 O C RO- + HCX3 （I） （II） 当使用次碘酸钠溶液为卤
9、化试剂时， 乙醛和甲基酮能够迅速转化成羧酸和碘仿， 其中碘 仿以黄色沉淀析出，很容易观察到，故碘仿反应被用于乙醛和甲基酮的鉴定。此外，碘仿反 应也适用于检查可被次碘酸钠氧化为乙醛和甲基酮的醇类。 例如， 乙醇和碘在氢氧化钾溶液 中反应，立即生成碘仿。 4 CH3CH2OH I2/KOH CH3CHOHCOOH +CHI3 (黄色） 甲基酮的卤仿反应也提供了一种制备羧酸的方法， 许多芳基甲基酮可以由芳环的酰基化 或其他反应来制取。此外，次卤酸盐对 C=C 双键没有干扰，因此不饱和的甲基酮也可以通 过卤仿反应转化为不饱和酸。例如，从-萘乙酮制备-萘甲酸和从 4-甲基-3-丁烯-2-酮制备 3-甲基
10、-2-丁烯酸都是通过卤仿反应来完成的： CH3 O NaOCl CO2H 88% CH3CCHCOCH3 CH3 KOCl CH3CCHCO2H CH3 53% 12.1.3 脂肪酸的卤化脂肪酸的卤化 由于羧基中的羟基与羰基可形成 p-共轭，羧基中羰基碳的正性比醛、酮差，活化亚 甲基的能力降低，因此，羧酸的-H 酸性比醛、酮小，故而羧酸的-H 远比醛和酮的-H 难 以卤化，而且只限于氯化和溴化。-碘代酸需要间接的方法合成。与羧酸相反，酰氯和酸酐 的-H 都容易被卤化。 脂肪酸在催化量的三氯化磷或三溴化磷存在下可进行氯化或溴化。 具体操作是在脂肪酸 中加入少量红磷并通入氯气或加入溴，卤素能够很顺
11、利地取代羧酸的-氢。此时，卤化的实 际对象是酰卤， 而羧酸和酰卤之间处于不断地相互转化之中， 最终使所有的羧酸转化为酰卤 并卤化。产物用水处理，-卤代酰卤被水解为-卤代酸。 2P + 3Br22PBr3 3RCH2CO2H + PBr3 3RCH2COBr + P(OH)3 RCH2COBr +Br2RCHCOBr+ HBr Br RCHCOBr + RCH2CO2H RCHCO2H + RCH2COBr BrBr 酰卤的卤化也要通过烯醇式，反应在酸催化下进行。 5 RCH2CBr O RCHCOBr Br H+ RCHCBr OH BrBr RCHCBr BrOH + HBr -H+ 例如，
12、己酸在 PCl3存在下溴化生成-溴代己酸： OH O Br2/PCl3 OH O Br 86% 12.2 酯缩合反应酯缩合反应 12.2.1 克莱森缩合反应克莱森缩合反应 含有-活性氢的酯在碱性条件下失去一分子醇生成-酮酸酯，这个反应称为酯缩合反 应 酯缩合反 应，或者克莱森（克莱森（Claisen）缩合反应）缩合反应。例如，乙酸乙酯在乙醇钠（或金属钠）的作用下缩 合，产物经过酸化和分离，得到乙酰乙酸乙酯： CH3COC2H5 O 2 1. EtONa/EtOH 2. H3+O CH3CCH2COC2H5 OO 从形式上看， 乙酰乙酸乙酯是由一分子乙酸乙酯提供一个-氢， 另一分子乙酸乙酯消除一
13、分 子乙氧基而形成的。这个反应的过程是： 首先乙氧基负离子夺取乙酸乙酯的-氢，生成碳 负离子（1） ；然后， （1）亲核进攻另一分子乙酸乙酯的羰基碳，形成加成产物（2） ；接着消 除一分子乙氧基负离子，生成乙酰乙酸乙酯（3） 。由于乙酰乙酸乙酯（pKa 11）是一个酸性 比乙醇（pKa 16）强的活泼亚甲基化合物，因此第三步生成的乙酰乙酸乙酯全部与乙醇钠 交换为乙酰乙酸乙酯的钠化物（4） ，只是在反应完成后经过酸化才得到乙酰乙酸乙酯。 CH3COC2H5 + OC2H5 CH2COC2H5 + HOC2H5 OO 1 6 CH3COC2H5 + CH2COC2H5 OO CH3C O OC2H
14、5 CH2COC2H5 O 2 CH3C O OC2H5 CH2COC2H5 O + OC2H5CH3CCH2COC2H5 OO 2 3 + OC2H5CH3CCH2COC2H5 OO + HOC2H5CH3CCHCOC2H5 OO 3 4 H+ CH3CCH2COC2H5 OO 这四步反应都是可逆的，而且由于乙酸乙酯的酸性很弱（pKa 25） ，第一步反应平衡倾向于 逆反应方向，因此反应似乎不能进行到底。然而，如上所述，由于乙酰乙酸乙酯的酸性比较 强，第四步反应平衡倾向于产物方向，从而使反应得以完全进行。所以，中间体（4）的生 成是酯缩合反应的驱动力。 这种反应相当于一个强酸从盐中置换出一个
15、弱酸， 两者的酸性相 差愈大，反应的驱动力就愈大，置换得也就愈完全。 按照这个机理，如果酯的-位有两个和三个活泼氢时，缩合反应可以进行，但若只有一 个活泼氢，则难以进行缩合。事实正是如此。例如，苯乙酸甲酯在甲醇钠作用下能够顺利地 缩合为 2,4-二苯基乙酰乙酸甲酯，而异丁酸甲酯在同样条件下却不发生反应，因为产物 2,2,4,4-四甲基乙酰乙酸甲酯在-位上没有氢，它的酸性要比醇弱得多。 C6H5CH2CO2CH3 C6H5CH2CCHCO2CH3 C6H5 O MeONa (CH3)2CHCO2CH3 (CH3)2CHCCHCO2CH3 CH3 O MeONa 乙酰乙酸乙酯既有酮的特征，如能与醛
16、酮试剂反应形成肟、腙等，又有酯的性质，如氨 7 解形成酰胺、水解为酸等，同时还表现出烯醇的特征：例如，与溴发生加成反应；与三价铁 离子在乙醇中发生紫红色反应（酚和羧酸具有这一特征的显色反应） ；与醋酸铜振荡时形成 一种能溶于有机溶剂的绿色铜络合物，分子式为 Cu(C6H9O3)2，从苯中得到的结晶熔点为 193oC；能溶于氢氧化钠中，与金属钠反应放出氢气，形成的无色水溶性固体化合物就是酯 缩合反应中的钠化物（4） 。这些事实证实，乙酰乙酸乙酯是一个由酮型（5）和烯醇型（6） 互变异构体组成的混合物。在烯醇型异构体（6）中存在分子内氢键。 C CH3 C OC2H5 OO C CH3 C OC2H5 OO H 5 6 乙酰乙酸乙酯的钠化物
