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1、肝胆生化,王宏兰,一、肝在物质代谢中的作用 二、肝的生物转化作用 三、胆汁与胆汁酸的代谢 四、胆色素的代谢与黄疸,本 章 内 容,教学目的,掌握：胆汁酸的种类和功能 肝脏的生物转化作用 熟悉：胆色素的正常代谢 了解：影响生物转化作用的因素,肝脏的组织结构与化学组成特点,有双重血液供应 有两条输出通路 丰富的血窦 丰富的线粒体 丰富的内质网、 高尔基体、核糖体 丰富的酶类,肝动脉、门静脉 肝静脉、胆道系统 提供能量 合成蛋白质、酶类 参与全身代谢、生物转化,肝脏的结构、化学组成特点,双重血液供应,门静脉 （养分）,肝动脉 （O2）,肝静脉,体循环,肾,尿,胆道系统,肠,粪,独特的组织结构和化学组
2、成 特点赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝是多种物质代谢的中枢 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等）,第 一 节 肝在物质代谢中 的作用,Function of Liver in Material Metabolism,一、肝是维持血糖水平相对稳定 的重要器官,维持血糖浓度的恒定： 糖原合成 糖原分解 糖异生 肝功能受损：饥饿时易发生低血糖,回顾：肝内主要进行的糖代谢途径？,糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径,不同营养状态下肝内糖代谢,饱食状态 肝糖原合成 过多糖 脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解CNS、RBC利用 饥饿状
3、态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,（一）消化、吸收 :胆固醇 胆汁酸 肝功能受损：“脂肪泻” （二）合成、运输： 1、合成：TG、ChE/Ch、PL、LCAT、酮体 2、运输：VLDL、HDL 肝功能受损：PL “脂肪肝” LCAT 血ChE/Ch,脂肪酸的氧化； 脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成； 胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)； 脂蛋白的降解 (LDL),回顾：肝内进行的脂类代谢途径主 要有哪些？,（三）分解：TG、FA（部分生成酮体） （四）利用：甘油,三、肝的蛋白质合成及分解代谢 （一）蛋白质
4、的合成： 1、自身蛋白 2、血浆蛋白 清蛋白 凝血因子 肝功能受损：清蛋白 水肿、A/G 凝血因子 凝血障碍,胎肝合成： 甲胎蛋白,2001NO32A肝功能不良时，下列哪种蛋白质的合成受影响较小? A清蛋白 B凝血酶原 C凝血因子V、等 D免疫球蛋白 E纤维蛋白原,转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基 1、支链氨基酸/芳香族氨基酸比值： 支：肝外代谢 芳：肝内代谢 肝功能受损：血中支/芳 2、肝细胞内ALT比其它组织含量高 急性肝炎：血中ALT,（二）氨基酸分解代谢,肝性脑病,3、清除血氨的主要器官 氨 尿素 肾排 肝功能受损：血氨 支/芳 胺类（假神经递质） 4、合成含氮化合物,四、肝参与多种维生
5、素和辅酶的代谢 （一）吸收：胆汁酸-脂溶性维生素 （二）转化：辅酶合成 维生素A原 维生素A 维生素D3 25-OH-D3 胆道阻塞Vitk 出血倾向 肝功能受损：肝性佝偻病 （三）储存：A、E、K、及B12,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化、降解或失去 活性的过程称为激素的灭活。,蜘蛛痣,肝掌,蜘蛛痣是一种特殊的毛细血管扩张症。它多出现于面部、颈部及胸部，亦有其他部位出现者。 表现为中心部直径2mm以下的圆形小血管瘤，向四周伸出许多毛细血管，且有分支，看上去恰似一个红色的蜘蛛趴在皮肤上。,若用铅笔尖压迫中心部，蜘蛛痣
6、就会消失，因为蜘蛛痣的血流方向是从中心点流向周围毛细血管分支，若中心部受压则血流阻断，蜘蛛痣因缺血而消失。,蜘蛛痣是怎样形成的？ 大多数学者认为与雌激素代谢有关，青春期少女及妊娠期妇女由于体内雌激素含量增加，会出现蜘蛛痣，这是一种正常表现。,若是男子或老年妇女突然出现蜘蛛痣则应提高警惕，因为肝硬变、肝癌及慢性肝炎伴有肝功能衰竭的病人，由于肝脏灭活雌激素的能力减弱，雌激素含量相应增加，引起体内小动脉扩张而造成的，出现蜘蛛痣。 因此有人说，蜘蛛痣是肝功能衰竭的警示灯。,第 二 节 肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,P233,一、体内非营养物质
7、有内源性与外源性两类, （一）生物转化的概念 （Biotransformation）,非营养物质代谢转变，增加其水溶 性、极性利于通过肾脏及胆道系统 排出体外。,内源性： 激素、 神经递质、 胺类等,外源性： 食品添加剂、 药物、毒物等,生物转化的对象-非营养物质,主要器官：肝脏 肾、肺、胃肠道、皮肤, 生物转化的主要场所,二、生物转化的意义,溶解度增加，易于排出体外 灭活、解毒或致毒,肝的生物转化作用解毒作用（detoxification）,三、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应： 氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应,（一）氧化反应是最多见的 生物转化第一相反应,1.加单氧酶系是氧
8、化异源物 最重要的酶 存在部位：微粒体内 辅酶： NADPH+H 催化的基本反应：,RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,产物：羟化物或环氧化物 举例：,苯胺,对氨基苯酚,意义： 增加药物或毒物水溶性，利于排泄， 参与体内许多重要物质的羟化过程。,VitD3 1, 25,(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质,黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。,2.单胺氧化酶类氧化脂肪族 和芳香族胺类 单胺氧化酶( monoamine
9、 oxidase, MAO),存在部位：线粒体内,催化的反应 胺类 醛 酸,氧化脱氨基,加水脱氢,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,3.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸,存在部位：胞液中 辅酶： NAD,催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH) 催化 醇类 醛 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH) 催化 醛类 酸,肝微粒体乙醇氧化系统 （microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）,MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导
10、而起作用。 乙醇经MEOS氧化，不能产生ATP；还可增加对氧和NADPH的消耗；产生羟乙基自由基,ADH与MEOS之间的比较,（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是 第一相反应的主要还原酶 硝基还原酶类 (nitroreductase) 偶氮还原酶类 (azoreductase) 存在部位：微粒体 辅酶：NADPH 还原产物：相应胺类,（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶 是生物转化的主要水解酶,存在部位:胞液和微粒体,结合对象：凡含有羟基、羧基或氨 基的药物、毒物或激素,结合剂： 葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、 谷胱甘肽、 甘氨酸、甲基 等物质或基团,（四）结合反应是生物转化第二相反应,葡萄糖醛酸结合反应 最普遍
11、, 葡萄糖醛酸基的直接供体： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),H2O,酶： 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases，UGT),微粒体,2.硫酸结合也是常见的结合反应, 硫酸供体：PAPS,酶：硫酸转移酶 胞液 (sulfate transferase ),+PAP,3.乙酰化是某些含胺非营养物质 的重要转化方式,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,主要转化对象：芳香胺类,催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase),4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性 异源物的重要防御反应,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,结合对象：卤代、环氧
12、化物 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶 (glutathione S-transferase, GST),黄曲霉素B1- 8、9环氧化物,谷胱甘肽结合产物,GSH GST,5.甲基化是代谢内源化合物 的重要反应,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),6.甘氨酸主要参与含羧基异源物 的结合转化,小结：生物转化,2、部位 最常见在肝脏微粒体，小部分在胞液,1、概念,非营养物质代谢转变，增加其水溶性、极性利于通过肾脏及胆道系统排出体外,小结：生物转化,3、分类,第一相反应-氧化、还原、水解反应 （以微粒体依赖的单加氧酶系最重要） 第二相反应-结合反应： 葡萄糖醛酸(UDP
13、GA),小结：生物转化,4、意义 溶解度增加，易于排出体外 （ 灭活、解毒或致毒） 肝的生物转化作用解毒作用,生物转化的第一、二相反应,生物转化的第一、二相反应,2000NO146X肝中进行生物转化时，较常见的结合物是 A乙酰CoA B葡萄糖醛酸 C谷胱甘肽 D 3磷酸腺苷5磷酸硫酸,生物转化反应的特点,转化反应的连续性 反应类型的多样性 解毒与致毒的双重性,多环芳烃的 生物转化过程,四、生物转化作用受许多 因素的影响,（一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响,年龄：新生儿对药物及毒物耐受性较差 老年人对许多药物的耐受性下降 疾病：肝功能药物或毒物的灭活速度 下降,（二）
14、许多异源物可诱导生物转化 的酶类,第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,一、胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐,正常成人分泌量：300700ml/天,胆 汁 胆汁酸的代谢,肝胆汁(肝分泌) 胆囊胆汁(胆囊浓缩),水分多,比重小 透明,澄清,偏碱性,金黄色 水分少,比重大 黄褐色/棕绿色 有苦味,胆汁,胆总管和胰管共同开口处,两种胆汁的百分组成和部分性质,胆汁成分,胆汁酸 (胆汁酸盐) 蛋白质 脂肪酸/胆固醇/磷脂 胆红素 磷酸酶 无机盐 排泄物 水,胆汁的功能 1.作为消化液，促进脂类的消化和吸收 2.作为排泄液，将体内某些代谢产物(胆红
15、素、胆固醇)及经肝生物转化的非营养物排入肠腔，随粪便排出体外。,胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 。,二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分,（一）胆汁酸的分类,游离胆汁酸(free bile acid),结合胆汁酸(conjugated bile acid),1、 按结构分,游离胆汁酸,结合胆汁酸,2、按来源分,是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸。 包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,初级胆汁酸,在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸， 包括脱氧胆酸及石胆酸。,次级胆汁酸,胆酸,脱氧胆酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,鹅脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,H,COOH,O,H,3,12,7,初级胆汁
