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1、晚期食管癌药物治疗现状及进展,郑州大学第一附属医院 樊青霞 2015 .11.28 南阳,食管癌流行病学特征,食管癌（esophagus cancer）是原发于食管的恶性肿瘤，早期诊断困难，5年生存率在10%-25%1 ，是危害人类生命和健康的严重疾病之一。世界范围内食管癌发病率和死亡率均较高，分居各类癌症的第九、第八位；中国分居第五、第四位。,References 1.Verschuur EM, Siersema PD. Diagnostics and treatment of esophageal cancers. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2010 Sep;117
2、(9):427-431 2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr;55(2):74-108 3. 2010年NCCN食管癌诊疗指南 4. 中国食管癌规范化诊疗指南,在世界范围内，食管癌的组织学类型也存在显著差异。美国和西欧人群以食管腺癌为主，约占70%3；中国以食管鳞癌居多，占90%以上4 。,在大多数国家和地区男性发病率高于女性，例如在东欧国家，男女发病率比7:12。,食管癌发病率地区变异性很大，中国高发区的发病率比非洲西部低
3、发区高出20倍2。,【发病率死亡率高】,【男性高于女性】,【地区变异性大】,【东西方组织学类型差异显著】,Siegel RL,et al.CA Cancer J Clin.2015,65(1):5-29.,2015年，食管癌死亡人数仍居男性第7位,WHO，China cancer profiles，2014,2014年，食管癌死亡人数仍居男性第4位，女性第5位,食管癌中西方流行情况对比,病理,食管癌TNM分期（AJCC第7版),食管癌TNM分期（AJCC第7版),食管癌TNM分期（AJCC第7版),食管癌TNM分期（AJCC第7版),综合治疗：最佳选择，生存延长不显著,原因： 仅20-30%可
4、手术，单一手术5年生存15- 30% 单一放疗局控好，生活质量提高，生存未延长 单一化疗，仅40-50%全身转移控制提高，生存 未突破12m,目的： 1.提高R0切除率 2.改善生活质量 3.尽可能延长生存,治疗选择原则：治疗前多学科讨论 期：手术 期：手术或术前化放疗 期：大部分期需化放疗手术，少部分以放 化疗联合为主 期：化疗为主的治疗，必要时联合姑息放疗,首次根据组织病理学分类更新指南：鳞癌和腺癌,1、局部晚期或转移性食管癌全身治疗 一线方案更新 氟尿嘧啶/伊立替康由IIA证据推荐修改为I类证据推荐,2、局部晚期或转移性食管癌全身治疗 二线方案更新 1）、雷莫芦单抗/紫杉醇治疗EGJ腺癌
5、修改为腺癌 （EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据） 2）、多西他赛，紫杉醇，伊立替康单药治疗II类证据推荐修改为I类证据推荐 3）、雷莫芦单抗治疗EGJ腺癌修改为腺癌 （EGJ腺癌：I类证据；食管腺癌：IIA类证据）,无关于晚期ESCC化疗大样本量的期临床研究 无标准治疗方案 近期疗效有提高，但OS延长不明显 国外研究大多未区分腺、鳞癌 细胞毒药物化疗无进展 靶向药治疗研究中,食管癌药物治疗现状,一线治疗 化疗药： 铂类、紫杉醇、5FU类、 CPT-11 靶向药：EGFR受体拮抗剂 近期疗效：30-45% 中位生存：10m,晚期转移复发食管癌治疗方案,一线治疗： DDP+5-FU D
6、DP+5-Fu+CF DDP+PTX NDP/LBP+5-Fu/Tegafur/CAP DDP/NDP+CPT-11,中国食管癌规范化诊治指南,晚期、转移复发食管癌的化疗,二线化疗： TXT+NVB NVB+ DDP/LBP/OXA Gem+ DDP/LBP/OXA CAP+ OXA/NDP/DDP DDP+5-Fu生化修饰方案 VCR+PYM,中国食管癌规范化诊治指南,铂类（Platinum）联合氟尿嘧啶类为基础方案 顺铂为主方案 顺铂（Cisplatin，DDP）单药治疗食管癌有效率23%，是治疗食管癌联合化疗方案中的首选基础药物。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,奈达铂为主方案 奈达铂(
7、Nedaplatin，NDP)是第二代铂类化合物，单药治疗食管癌有效率25%左右，肾和胃肠道毒性较轻，在食管癌联合化疗方案中被采用，并显示良好的应用前景。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,奈达铂+5-Fu方案临床疗效显著优于顺铂+5-Fu方案,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,有效率,试验1：参考文献9；试验2：参考文献19；试验3：参考文献24；试验4：参考文献10；试验5：参考文献22；试验6：参考文献18；试验7；参考文献17；试验8：参考文献20；试验9：参考文献11；试验10：参考文献13；试验11：参考文献7；试验12：
8、参考文献14；试验13：参考文献24；试验14：参考文献15；试验15：参考文献16；试验16：参考文献12；试验17：参考文献23；试验18：参考文献8。,大量随机对照临床研究7,24证实，“奈达铂+5-Fu”方案治疗食管癌的临床疗效显著优于“顺铂+5-Fu”方案。,奈达铂+5-Fu方案恶心呕吐率显著低于顺铂+5-Fu方案,大量随机对照临床研究7,24证实，对食管癌患者而言，“奈达铂+5-Fu”方案恶心呕吐的发生率显著低于“顺铂+5-Fu”方案。,注：上图只列出18项随机对照研究中的一部分，其余几项研究或无恶心呕吐的相关报道，或无具体数据，或未区分不良反应级别。NDP：奈达铂；DDP：顺铂；
9、5-Fu：5-氟尿嘧啶。,试验1：参考文献20；试验2：参考文献11；试验3：参考文献8；试验4：参考文献19；试验5：参考文献22；试验6：参考文献16；试验7；参考文献12；试验8：参考文献15；试验9：参考文献14。,奥沙利铂联合方案组神经毒性、恶心、发热性中性粒细胞减少症（FNP）、感染及嗜睡等不良反应发生率高于顺铂联合方案组；而脱发、中性粒细胞减少症（NP）及贫血的发生率低于顺铂联合方案组62。,奥沙利铂联合方案组（EOF&EOX）与顺铂联合方案组（ECF&ECX）疗效相当62。,奥沙利铂入NCCN指南依据 随机对照研究,References 62. Sumpter K, Harpe
10、r-Wynne C, Cunningham D, et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer. 2005 Jun 6;92(11):1976-83,
11、CR：完全缓解；PR:部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病缓解。,级不良反应发生率,【安全性评价】,【疗效评价】,紫杉类（Taxanes）联合铂类为基础方案 紫杉类药物具有广谱的抗肿瘤活性，单药PTX或DOC一线治疗晚期食管癌有效率约为25%30%，MST4.2个月，副反应较小，并可用于二线治疗。含紫杉类方案，尤其联合铂类，临床疗效明显提高。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,限制TP方案临床应用的因素 乏力是患者最不能接受的AE 血液毒性为限制性毒性，平均化疗3-4周期 随治疗周期数增加毒性增加 起效快，但维持时间(TTP)短,紫杉醇联合DDP一线治疗ESCC,PTX+DDP PTX (175
12、180mg/m2, d1)+DDP (6075mg/m2 d1), RR 43.1%59.3%，TTP 57个月，MST 913个月，1年生存率24%43%。主要毒性为中性粒细胞减少和恶心、呕吐，耐受性较好，是一个安全有效的化疗方案。NCCN食管癌治疗指南推荐PTX+DDP为根治性化放疗的1类方案。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,伊立替康联合顺铂为基础方案 伊立替康（Irinotecan，Camptosar， CPT-11，开普拓，艾力） TOPO-1抑制剂，单药治疗食管癌有效率14%22%。与DDP作用机制不同，不产生交叉耐药和交叉毒性，且二药合用有协同作用。,晚期食管癌的化学治疗 一线方
13、案,CPT-11联合DDP一线治疗ESCC,现状 研究均为期临床 样本量更小 近期疗效40-45% OS延长=DDP/5FU NCCN食管癌治疗指南推荐CPT-11+DDP为术前化放疗、根治性化放疗和转移癌或局部晚期癌的1类方案。,2011年CSCO年会 厦门,吉西他宾联合顺铂为基础方案 GEM未证明单药对食管癌有效，但与DDP联合治疗晚期食管癌却取得了较好疗效，而副反应较小的结果。GEM先于DDP 24小时给药与GEM在DDP之后给药，疗效相似，而副反应较小。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,长春瑞宾联合顺铂化疗方案 长春瑞宾（Vinorelbine；诺维本，Navelbine， NVB）是
14、一种新的半合成长春碱类化合物，与紫杉类药物作用机制相反，而是抑制微管聚合，促进微管解聚，单药治疗食管癌有效率20%25%。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,NVB+DDP NVB (25mg/m2, d1,8)+DDP (100mg/m2, d1)，q21d。治疗初治晚期转移性食管鳞癌71例，RR 33.8%，PFS 3.6个月，MST 6.8个月，有43%和25%的病人出现中度或明显生活质量提高，主要毒性为中性粒细胞减少。,晚期食管癌的化学治疗 一线方案,诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察,樊青霞，李鑫，吴欣爱等，诺维本联合顺铂治疗食管鳞癌的临床观察，癌症进展杂志，2004,2（2）：21
15、09-2111,CR 1例 PR 14例 SD 12例 PD 6例 RR 15例 44.79% 中位生存时间9.6个月 （2-24月）,疗效分析,诺维本联合顺铂治疗转移复发性食管鳞癌有效率较高， 应用过程中的骨髓抑制值得重视。,现状：无共识，可耐受化疗方案少 药物：紫杉醇/CPT-11互为一、二线; GEM、NVB、 靶向药: EGFR受体拮抗剂,目前文献报告较少,食管癌二线治疗,二线治疗的指征: 曾用基本含铂类化疗方案治疗失败或化放疗失败的病人； 基本符合一线化疗适应证； 机体状态KPS评分60分； 预计生存期大于三个月； 有接受二线治疗的意愿。,晚期食管癌的化学治疗 二线方案,二线治疗的用药原则： 一线治疗有效缓解时间超过6个月者，二线仍可用原方案或调整改用其他一线方案； 基本不再用一线治疗失败的药物； 除因剂量过大而减量仍然可使用外，基本不再用一线治疗不能耐受的药物； 身弱、年迈或骨髓功能低下者，可用VCR/BLM或PYM同步化疗法或低剂量DDP/5-FU或节拍疗法等； 不宜用联合化疗者可用单药治疗。,晚期食管癌的化学治疗 二线方案,化疗应用多少周期？ 研究是否需要到疾病进展？ 持续稳定如何维持？
